Investigadors de Vall d’Hebron han creat una col·lecció de models de colangiocarcinomes que permet identificar àrees de tractament potencials

Els colangiocarcinomes són un grup divers de neoplàsies malignes del tracte biliar. És la segona neoplàsia hepàtica primària més freqüent i sovint no presenta símptomes en les primeres etapes, cosa que fa que s’acostumi a diagnosticar en un estat ja avançat i amb opcions terapèutiques limitades. Això fa que la seva taxa de supervivència a 5 anys quan es presenta de manera metastàtica sigui tan sols del 2%. Ara, els investigadors del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, han creat una col·lecció de xenoempelts derivats de pacients –models de càncer en què el teixit o les cèl·lules del tumor d'un pacient s'implanten en un ratolí immunodeficient o humanitzat– que permetrà identificar àrees de tractament potencials del colangiocarcinoma avançat.

Aquesta col·lecció ja s'ha utilitzat en una recerca que ha demostrat que la mutació BRCA en aquests pacients podria ser un bon biomarcador per a l'ús d'inhibidors de PARP. "Aquest estudi ha permès caracteritzar els models derivats de pacients amb colangiocarcinoma i entendre millor l'heterogeneïtat d'aquests tumors", afirma Queralt Serra-Camprubí, estudiant de doctorat al Grup de Recerca Translacional del Càncer Gastrointestinal No Colorectal del VHIO i primera autora del manuscrit que acaba de publicar-se a Clinical Cancer Research, una revista de l'American Association for Cancer Research (AACR).

Aquesta recerca ha estat liderada pel Grup de Recerca Translacional del Càncer Gastrointestinal No Colorectal del VHIO, on es combina la recerca preclínica i clínica amb l'objectiu de fer arribar els avenços descoberts al laboratori als pacients com més aviat millor. "El nostre grup es caracteritza per la combinació d'aquestes dues àrees de la recerca i amb això pretenem treballar per aconseguir una translació ràpida de nous tractaments potencials de la preclínica a la clínica, i per aconseguir-ho és fonamental comptar amb grups que combinin ambdues recerques, com ara el nostre", explica la Dra. Teresa Macarulla, cap del Grup de Recerca Translacional del Càncer Gastrointestinal No Colorectal i metgessa oncòloga de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron, que ha liderat la recerca juntament amb el Dr. Tian Tian, líder de l'equip preclínic del mateix grup.

Una col·lecció de models important 

Com ja s'ha explicat anteriorment, per dur a terme aquest projecte els investigadors del VHIO van desenvolupar tota una col·lecció de xenoempelts derivats de pacients o PDX amb colangiocarcinoma metastàtic irresecable, una de les més grans que hi ha actualment a Europa. "Fins avui, la majoria d'aquests models es deriven de tumors primaris extirpats quirúrgicament i això fa que els models enfocats a la malaltia avançada irresecable no siguin la situació real del pacient. En aquest projecte hem treballat per crear models que s'assemblin al màxim al tumor del pacient", apunta la Dra. Teresa Macarulla.

Aquests PDX es generen mitjançant el trasplantament de mostres tumorals intactes i derivades de pacients a ratolins, que en conserven les característiques i són capaços de recapitular l'heterogeneïtat intra i intertumoral. "És important destacar que aquests models exhibeixen respostes al tractament que concorden amb les trobades en pacients amb càncer i per això s'han convertit en una eina valuosa per avaluar nous tractaments potencials i identificar biomarcadors que després puguem traslladar a la pràctica clínica com més aviat millor", explica el Dr. Tian Tian.

Comprovar múltiples variants patogèniques

Algunes recerques prèvies havien servit per identificar múltiples mutacions patogèniques en el colangiocarcinoma. Així, ja se sabia que en aquesta malaltia hi ha mutacions en diversos gens diferents –IDH1 i IDH2, a ARID1A i B, a BAP1 i a BRCA1/2–  que són presents entre el 40 i el 50% dels pacients amb colangiocarcinoma. Per això s'han convertit en objectius prometedors per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques. Una de les vies amb més potencial en aquest sentit és l'ús d'inhibidors de PARP, ja que totes aquestes mutacions estan relacionades amb una deficiència a la via de reparació de la recombinació homòloga.

Una troballa important d'aquest treball és el valor terapèutic potencial de la mutació al gen BRCA per al tractament amb inhibidors de PARP. "Amb aquest estudi hem descobert que els models derivats de colangiocarcinomes avançats amb mutació BRCA2, que representen aproximadament el 3% de tots els pacients amb colangiocarcinoma, respon a aquests inhibidors, cosa que indica un ús potencial d'aquests tractaments en aquests pacients. Sorprenentment, els models derivats de pacients amb altres mutacions estudiades no hi han respost i l'absència d'eficàcia contrasta amb allò que s'esperaria segons les dades publicades prèviament. De totes maneres això també és una dada positiva ja que permet tractar els pacients de manera personalitzada", explica el Dr. Tian Tian.

Sembla que aquests resultats aconseguits ara suggereixen que les altres mutacions no BRCA2 no s'han d'usar com a biomarcadors pancancerosos per predir la resposta als inhibidors de PARP, encara que n'hagin demostrat la utilitat en alguns càncers com el d'ovari o el de mesotelioma. "És poc probable que els pacients amb colangiocarcinoma avançat amb aquestes mutacions es beneficiïn d'una monoteràpia amb inhibidors de PARP i es necessiten encara més estudis per investigar en quin tipus i/o subtipus de càncer aquestes mutacions estan associades amb la sensibilitat a aquests inhibidors", afegeix la Dra. Teresa Macarulla, que explica com l'objectiu final d'aquest projecte és caracteritzar millor el colangiocarcinoma mitjançant models PDX, i amb això millorar les opcions terapèutiques d'aquests pacients.

Aquest estudi ha estat possible gràcies a la Dra. Sandra Peiró, que va ser la cap del Grup de Dinàmica de la Cromatina del Càncer de VHIO i que va liderar les etapes inicials del projecte a escala preclínica, així com per la Fundació FERO, la Fundació la Caixa i la Fundació Cellex, que hi van proporcionar instal·lacions i equips de recerca. També ha rebut el suport de les beques de la Fundació La Marató de TV3, la beca de recerca BeiGene, l'Associació Espanyola Contra el Càncer, el programa de recerca Ramón y Cajal i l'Institut de Salut Carles III.