Dos estudis comparen el genoma de més de 7.000 tumors primaris i metastàtics, descriuen les diferències genòmiques entre ells i la seva interacció amb el sistema immune

La disseminació metastàtica implica el despreniment de cèl·lules tumorals d'un tumor primari, la colonització d'un teixit secundari i el creixement en un ambient hostil. Els tumors metastàtics avançats sovint són capaços de resistir règims de tractament agressius i representen la principal causa de mort associada al càncer. “Malgrat els esforços per comprendre aquests fenòmens, encara tenim un coneixement limitat de la contribució dels canvis genòmics a la metàstasi”, comenta Francisco Martínez Jiménez, primer autor dels dos estudis que publiquen avui les revistes Nature i Nature Genetics desenvolupats al Centre de Medicina Molecular de la Universitat d'Utrecht, i actual cap del Grup d'Immunogenòmica Computacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron.

“Per tant, és essencial caracteritzar les diferències genòmiques entre els càncers primaris i metastàtics i quantificar-ne l'impacte en la resistència a les teràpies per poder comprendre i aprofitar les intervencions terapèutiques que estableixen teràpies més efectives i personalitzades”.

Per afrontar aquestes preguntes, investigadors del Centre de Medicina Molecular i Institut Oncode de la Universitat d'Utrecht i la Fundació Mèdica Hartwig han generat el major conjunt de dades harmonitzades de seqüenciació completa de genomes de tumors de pacients amb càncer. Aquest conjunt de dades abasta més de 7000 mostres de tumors primaris i metastàtics no aparellats de 71 tipus de càncer, inclosos 23 tipus de càncer amb una gran representació als dos estadis clínics.

Identificant les claus genòmiques de la metàstasi

“Un dels majors problemes que ens trobàvem és que en els darrers anys s'han analitzat i seqüenciat tumors amb protocols d'anàlisi completament diferents, cosa que fa molt difícil una anàlisi integrada de les dades. En aquest treball hem processat la seqüenciació completa del genoma de més de 4.000 tumors metastàtics, la majoria prèviament tractats, i hem reanalitzat amb el mateix protocol 2.500 mostres de tumors primaris independents en estadi primerenc i sense haver rebut tractament. En total comptem amb dades harmonitzades de 7.108 mostres tumorals provinents de pacients amb una gran diversitat de tipus de càncer”, diu l'investigador.

L'anàlisi de les diferències genòmiques entre els tumors primaris i els metastàtics ha portat els investigadors a diverses conclusions. “Si hagués de triar una sola de les diferències que hem trobat, seria que les diferències depenen en gran mesura del tipus de tumor. En alguns tipus de tumors com ara el de pàncrees, les diferències genòmiques entre els tumors primaris i metastàtics són subtils. Mentre que, en altres com a pròstata, tiroide i alguns tipus de càncer de mama hi ha diferències genòmiques molt importants” afirma el Dr. Francisco Martínez.

A més, l'anàlisi tan exhaustiva ha permès identificar patrons genòmics recurrents en tumors metastàtics com ara la presència d'alta inestabilitat genòmica, l'enriquiment més gran d'alteracions genòmiques estructurals davant de mutacions puntuals, o la presència d'alteracions genòmiques associades a l'adquisició de resistència al tractament . Tot i això, amb prou feines s'han identificat alteracions conductores exclusivament associades al procés de metàstasi.

“En aquest sentit”, explica el Dr. Martínez, “els nostres resultats constaten a gran escala una tendència dominant en el camp de la investigació de la metàstasi, i en què el procés de metàstasi no pot ser explicat per una alteració genòmica específica, si no, per un procés evolutiu en què possiblement jugui un paper molt rellevant la interacció de les cèl·lules tumorals amb el microambient que envolta el tumor”.

Aquest estudi, però, sí que ha permès la identificació d'un conjunt d'alteracions genòmiques enriquides en els tumors metastàtics i que podrien estar associades a l'adquisició de resistència a determinats tractaments contra el càncer. "És un primer pas important, però calen estudis clínics dedicats per validar la seva rellevància clínica en pacients", conclou l'investigador.

Alteracions genòmiques al tumor que permeten escapar del sistema immunitari

Paral·lelament, els investigadors han estudiat com els tumors són capaços d'escapar de la vigilància imposada pel sistema immune en diferents fases de la malaltia. Aquesta capacitat d'escapament sovint involucra alteracions genòmiques específiques del tumor a les vies relacionades amb el sistema immunitari. A l'estudi que ara es publica a la revista Nature Genetics, els investigadors han utilitzat la cohort de més de 7.000 mostres de genomes complets de tumors anteriorment descrita per identificar la prevalença d'alteracions genòmiques associades a la fuita del sistema immunitari, així com per determinar si hi ha diferències entre els tumors primaris i metastàtics. "Sabem que els tumors tenen la capacitat de ser invisibles al sistema immune, però volíem comprendre quines alteracions genòmiques li confereixen aquesta capacitat i com sovint les detectem en diferents tipus de càncer i en diferents fases de l'evolució tumoral".

Els resultats d'aquesta anàlisi han revelat que un de cada quatre pacients té alteracions genòmiques al tumor directament associades amb la fuita del reconeixement del sistema immunitari. Tot i això, els investigadors han tornat a constatar diferències substancials entre diferents tipus de càncer, mentre que en alguns, com en carcinoma cervical més de la meitat dels pacients tenen aquestes alteracions; en altres la prevalença és pràcticament nul·la.

D'altra banda, la comparació entre tumors primaris i metastàtics va revelar que gairebé no hi ha diferències entre les dues etapes, ni en la freqüència ni el tipus d'alteracions d'escapament del sistema immune observades. "Això ens fa pensar que la majoria dels tumors probablement adquireixen la capacitat d'evadir el sistema immune en etapes molt primerenques de la seva evolució", explica el Dr. Francisco Martínez Jiménez

Una altra característica que van constatar en aquesta anàlisi és que el tipus i la freqüència d'alteracions genètiques d'escapament estan directament relacionades amb la quantitat de mutacions que presenta el tumor (és a dir, el número de canvis a la seqüència d'ADN del genoma del tumor). En els tumors amb poca càrrega de mutacions, pràcticament no s'observen alteracions genètiques d'escapament, mentre que, en aquells amb càrrega mutacional mitjana i alta, s'observen sovint alteracions que parcialment trunquen el reconeixement per part del sistema immunitari. Finalment, tumors amb càrrega mutacional molt alta (comunament anomenats hipermutats o ultrahipermutats) presenten un tipus d'alteracions molt específiques que tendeixen a truncar completament el reconeixement per part del sistema immunitari.

"Ara que tenim una idea més completa del panorama d´alteracions genètiques d´escapament que fan al tumor invisible al sistema immune, el següent pas és investigar si aquestes alteracions tenen una influència en la resposta tractament d´immunoteràpia" diu el cap del Grup d´Immunogenòmica Computacional del VHIO i primer autor de l’article.

Aquests dos estudis publicats a les revistes Nature i Nature Genetics ens permeten comprendre millor quines són les característiques genòmiques fonamentals dels tumors metastàtics. Això pot obrir noves oportunitats per estratificar pacients amb tumors primaris que des del començament tinguin característiques genòmiques de tumors més avançats, i també identificar noves alternatives terapèutiques dirigides a tractar els punts febles d'aquests tumors. Finalment, les dades generades en aquests estudis són públiques i estan a disposició de la comunitat científica com a recurs per a la investigació en càncer. “Esperem que aquest conjunt de dades sigui un recurs que altres grups utilitzin a les seves investigacions i que eventualment contribueixi al desenvolupament de millors tractaments per als pacients amb càncer”, conclou el Dr. Martínez Jiménez.