Dos estudios comparan el genoma de más de 7.000 tumores primarios y metastáticos, describen las diferencias genómicas entre ellos y su interacción con el sistema inmune

La diseminación metastásica implica el desprendimiento de células tumorales de un tumor primario, la colonización de un tejido secundario y el crecimiento en un ambiente hostil. Los tumores metastásicos avanzados con frecuencia son capaces de resistir regímenes de tratamiento agresivos y representan la principal causa de muerte asociada al cáncer.

 “A pesar de los muchos esfuerzos por comprender estos fenómenos, todavía tenemos un conocimiento limitado de la contribución de los cambios genómicos a la metástasis”, comenta Francisco Martínez Jiménez, primer autor de los dos estudios que publican hoy las revistas Nature y Nature Genetics que ha desarrollado en el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Utrecht, y actual jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron.

“Por lo tanto, es esencial caracterizar las diferencias genómicas entre los cánceres primarios y metastásicos y cuantificar su impacto en la resistencia a las terapias para poder comprender y aprovechar las intervenciones terapéuticas que establecen terapias más efectivas y personalizadas”.

Para afrontar estas preguntas, investigadores del Centro de Medicina Molecular e Instituto Oncode de la Universidad de Utrecht y la Fundación Médica Hartwig han generado el mayor conjunto de datos armonizados de secuenciación completa de genomas de tumores de pacientes con cáncer. Este conjunto de datos abarca más de 7000 muestras de tumores primarios y metastásicos no apareados de 71 tipos de cáncer, incluidos 23 tipos de cáncer con una gran representación en ambos estadios clínicos.

Identificando las claves genómicas de la metástasis

“Uno de los mayores problemas que nos encontrábamos es que en los últimos años se han analizado y secuenciado tumores con protocolos de análisis completamente diferentes, lo que hace muy difícil un análisis integrado de los datos. En este trabajo hemos procesado la secuenciación completa del genoma de más de 4.000 tumores metastásicos, la mayoría previamente tratados, y hemos reanalizado con el mismo protocolo 2.500 muestras de tumores primarios independientes en estadio temprano y sin haber recibido tratamiento. En total contamos con datos armonizados de 7.108 muestras tumorales provenientes de pacientes con una gran diversidad de tipos de cáncer” dice el investigador.

El análisis de las diferencias genómicas entre los tumores primarios y los metastáticos ha llevado a los investigadores a diversas conclusiones. “Si tuviera que elegir una sola de las diferencias que hemos encontrado, esta sería que las diferencias dependen en gran medida del tipo de tumor. En algunos tipos de tumores como por ejemplo el de páncreas las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastáticos son sutiles. Mientras que, en otros como próstata, tiroides y algunos tipos de cáncer de mama hay diferencias genómicas muy importantes” afirma el Dr. Francisco Martínez. 

Además, el análisis tan exhaustivo ha permitido identificar patrones genómicos recurrentes en tumores metastáticos tales como la presencia de alta inestabilidad genómica, el mayor enriquecimiento de alteraciones genómicas estructurales frente a mutaciones puntuales, o la presencia de alteraciones genómicas asociadas a la adquisición de resistencia al tratamiento. Sin embargo, apenas se han identificado alteraciones conductoras exclusivamente asociadas al proceso de metástasis. 

“En ese sentido”, explica el Dr. Martínez Jiménez, “nuestros resultados constatan a gran escala una tendencia dominante en el campo de la investigación de la metástasis, y en la que el proceso de metástasis no puede ser explicado por una alteración genómica específica, si no, por un proceso evolutivo en el que posiblemente juegue un papel muy relevante la interacción de las células tumorales con el microambiente que rodea al tumor”. 

Sin embargo, este estudio sí que ha permitido la identificación de un conjunto de alteraciones genómicas enriquecidas en los tumores metastáticos y que podrían estar asociadas a la adquisición de resistencia a determinadas tratamientos contra el cáncer. “Es un primer paso importante, pero se necesitan estudios clínicos dedicados para validar su relevancia clínica en pacientes”, concluye el investigador.  

Alteraciones genómicas en el tumor que permiten escapar del sistema inmunitario
    
En paralelo, los investigadores han estudiado cómo los tumores son capaces de escapar de la vigilancia impuesta por el sistema inmune en distintas fases de la enfermedad. Esta capacidad de escape a menudo involucra alteraciones genómicas específicas del tumor en las vías relacionadas con el sistema inmunitario. En el estudio que ahora se publica en la revista Nature Genetics, los investigadores han utilizado la cohorte de más de 7.000 muestras de genomas completos de tumores anteriormente descrita para identificar la prevalencia de alteraciones genómicas asociadas al escape del sistema inmunitario, así como para determinar si existen diferencias entre los tumores primarios y metastáticos. “Sabemos que los tumores tienen la capacidad de ser invisibles al sistema inmune, pero queríamos comprender qué alteraciones genómicas le confieren esta capacidad y cómo de frecuentemente las detectamos en distintos tipos de cáncer y en distintas fases de la evolución tumoral”. 

Los resultados de este análisis han revelado que uno de cada cuatro pacientes tiene alteraciones genómicas en el tumor directamente asociadas con el escape del reconocimiento del sistema inmunitario. Sin embargo, los investigadores han vuelto a constatar diferencias sustanciales entre distinto tipos de cáncer, mientras que, en algunos, como en carcinoma cervical más de la mitad de los pacientes tienen estas alteraciones; en otros la prevalencia es prácticamente nula. 

Por otra parte, la comparación entre tumores primarios y metastáticos desveló que apenas existen diferencias entre ambas etapas, ni en la frecuencia ni el tipo de alteraciones de escape del sistema inmune observadas. “Esto nos lleva a pensar que la mayoría de los tumores probablemente adquieren la capacidad de evadir el sistema inmune en etapas muy tempranas de su evolución”, explica el Dr. Francisco Martínez Jiménez. 

Otra característica que constataron en este análisis es que el tipo y la frecuencia de alteraciones genéticas de escape está directamente relacionada con la cantidad de mutaciones que presenta el tumor (es decir, en número de cambios en la secuencia de ADN del genoma del tumor). En los tumores con poca carga de mutaciones, prácticamente no se observan alteraciones genéticas de escape, mientras que, en aquellos con carga mutacional media y alta, se observan frecuentemente alteraciones que parcialmente truncan el reconocimiento por parte del sistema inmunitario. Finalmente, tumores con carga mutacional muy alta (comúnmente denominados como hipermutados o ultrahipermutados) presentan un tipo de alteraciones muy específicas que tienden a truncar completamente el reconocimiento por parte del sistema inmunitario.

“Ahora que tenemos una idea más completa del panorama de alteraciones genéticas de escape que hacen al tumor invisible al sistema inmune, el siguiente paso es investigar si estas alteraciones tienen una influencia en la respuesta tratamiento de inmunoterapia” dice el jefe del Grupo de Inmunogenómica Computacional del VHIO y primer autor del artículo.

Estos dos estudios publicados en las revistas Nature y Nature Genetics nos permiten comprender mejor cuales son las características genómicas fundamentales de los tumores metastáticos. Esto puede abrir nuevas oportunidades para estratificar pacientes con tumores primarios que desde el comienzo tengan características genómicas de tumores más avanzados, así como identificar nuevas alternativas terapéuticas dirigidas a tratar los puntos débiles de estos tumores. Por último, los datos generados en estos estudios son públicos y están a disposición de la comunidad científica como recurso para la investigación en cáncer. “Esperamos que este conjunto de datos sea un recurso que otros grupos utilicen en sus investigaciones y que eventualmente contribuya al desarrollo de mejores tratamientos para los pacientes con cáncer”, concluye el Dr. Martínez Jiménez.