Un estudi pioner de Vall d’Hebron identifica factors genètics clau en la progressió d’una malaltia renal ultra rara

Un estudi liderat pel grup de Fisiopatologia Renal del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha identificat factors genètics que influeixen en la progressió de la hipomagnesèmia familiar amb hipercalciúria i nefrocalcinosi (HFHNC), una malaltia ultra rara que afecta els ronyons. L’equip ha descobert certes variants genètiques que poden agreujar la patologia, fet que explicaria per què alguns pacients tenen una evolució més ràpida cap a la insuficiència renal. Els resultats ajuden a comprendre els mecanismes biològics i estableix les bases per a la identificació de possibles dianes terapèutiques per a una malaltia que fins ara no té tractament.

El treball, publicat recentment a la revista PLOS Genetics, s’ha dut a terme en col·laboració amb el Servei de Nefrologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, liderat per la Dra. Gema Ariceta, la Unitat d’Estadística i Bioinformàtica del VHIR, i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), i gràcies al finançament de l’associació de pacients Hipofam i l’Institut de Salut Carlos III.

Una malaltia minoritària sense tractament curatiu

La HFHNC és una malaltia renal extremadament rara, amb una incidència d’un cas per cada milió de persones. Es produeix a causa de la mutació en el gen de la Claudina 19 (CLDN19), la més freqüent en el nostre territori, o de la Claudina 16 (CLDN16), tots dos implicats en el funcionament normal del ronyó.

Es tracta d’una patologia amb un gran impacte en la qualitat de vida dels pacients, ja que en molts casos evoluciona cap a insuficiència renal crònica durant la infància o l’adolescència. Actualment, no existeix cap tractament curatiu més enllà del trasplantament, i les opcions disponibles es limiten a mesures de suport, com ara restriccions en la dieta.

L’evolució de la malaltia no és uniforme entre tots els pacients, fins i tot entre germans: mentre que alguns necessiten un trasplantament abans dels 10 anys, altres conserven la funció renal fins a l’edat adulta. "La gran variabilitat en l’evolució dels pacients ens feia pensar que hi havia factors genètics més enllà de la mutació principal que podien influir en la progressió de la malaltia", explica la Dra. Cristina Martínez, investigadora principal del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR.

Un estudi amb tota la població espanyola afectada

Per comprendre millor aquesta variabilitat, l’equip del VHIR ha analitzat 45 pacients amb HFHNC, que corresponen a totes les persones afectades de l’Estat. Els pacients es van classificar segons la velocitat de progressió de la malaltia, i es va realitzar una seqüenciació genètica de cada persona gràcies a l’anàlisi de l’exoma complet (WES, per les seves sigles en anglès). Gràcies a bases de dades genètiques públiques, es va poder comparar també amb la població general.

D’aquesta manera, l’equip va detectar variants genètiques que només es troben en pacients amb una progressió més ràpida, cosa que reforça la hipòtesi que tenen un paper clau en l’evolució de la malaltia. Aquestes variants, tot i no ser patogèniques per si mateixes, poden empitjorar la patologia quan es combinen amb la mutació en el gen de la Claudina 19 (CLDN19) o de la Claudina 16 (CLDN16). "És el primer estudi que identifica gens modificadors en aquesta malaltia, i això ens permet entendre millor per què alguns pacients progressen més ràpidament que d’altres", destaquen la Dra. Mònica Vall, qui va fer la tesi doctoral que ha donat lloc a aquests resultats al VHIR i Julieta Torchia, investigadora predoctoral del grup que ha continuat aquest projecte.

Entre les variants identificades, destaca una en el gen NFU1, implicat en el funcionament dels mitocondris, responsables de la producció d’energia a les cèl·lules. "Sabem que les cèl·lules del ronyó requereixen molta energia per dur a terme la seva funció de filtratge de la sang, i qualsevol variant que alteri el seu funcionament pot empitjorar la progressió de la malaltia. De fet, mutacions patogèniques en NFU1 causen una altra malaltia minoritària que afecta diversos òrgans, entre els quals hi ha el ronyó”, explica la Dra. Anna Meseguer, cap del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR. “En malalties tan minoritàries com l’HFHNC, és difícil obtenir dades estadístiques concloents en aquest tipus d’estudis i, per tant, és clau per a nosaltres trobar el sentit biològic de les variants que identifiquem”.

Noves estratègies per comprendre la malaltia

Amb l’objectiu de confirmar aquests resultats i entendre millor l’impacte d’aquestes variants genètiques, l’equip del VHIR ha posat en marxa un nou projecte, finançat per la Fundació Inocente Inocente, basat en cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSCs). "Aquestes cèl·lules, obtingudes de pacients amb FHHNC, permeten generar models cel·lulars i organoides que reprodueixen fidelment les condicions dels ronyons afectats", explica el Dr. Gerard Cantero, investigador principal del grup.

A més, mitjançant tècniques d’edició gènica com CRISPR/Cas9, l’equip podrà introduir o corregir aquestes variants en cultius cel·lulars per analitzar-ne els efectes. “Amb aquests treballs contribuirem a desxifrar mecanismes moleculars clau i trobar dianes terapèutiques que obrin noves vies per al desenvolupament de tractaments fins ara inexistents per alentir l’HFHNC”, conclou la Dra. Martínez.