Un estudio pionero de Vall d’Hebron identifica factores genéticos clave en la progresión de una enfermedad renal ultra rara

Un estudio liderado por el grupo de Fisiopatología Renal del Vall d’Heborn Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado factores genéticos que influyen en la progresión de la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HFHNC), una enfermedad ultra rara que afecta a los riñones. El equipo ha descubierto ciertas variantes genéticas que pueden agravar la patología, hecho que explicaría por qué algunos pacientes tienen una evolución más rápida hacia la insuficiencia renal. Los resultados ayudan a comprender los mecanismos biológicos y establece las bases para la identificación de posibles dianas terapéuticas para una enfermedad que hasta ahora no tiene tratamiento.

El trabajo, publicado recientemente en la revista PLOS Genetics, se ha llevado a cabo en colaboración con el Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, liderado por la Dra. Gema Ariceta, la Unidad de Estadística y Bioinformática del VHIR, y en Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), y gracias a la financiación de la asociación de pacientes Hipofam y al Instituto de Salud Carlos III.

Una enfermedad minoritaria sin tratamiento curativo

La HFHNC es una enfermedad renal extremadamente rara, con una incidencia de un caso por cada millón de personas. Se produce debido a una mutación en el gen de la Claudina 19 (CLDN19), la más frecuente en nuestro territorio, o en la Claudina 16 (CLDN16), ambos implicados en el funcionamiento normal del riñón.

Se trata de una patología con un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, ya que en muchos casos evoluciona hacia insuficiencia renal crónica durante la infancia o la adolescencia. Actualmente, no existe ningún tratamiento curativo más allá del trasplante, y las opciones disponibles se limitan a medidas de apoyo, como restricciones en la dieta.

La evolución de la enfermedad no es uniforme entre todos los pacientes, incluso entre hermanos: mientras que algunos necesitan un trasplante antes de los 10 años, otros conservan la función renal hasta la edad adulta. "La gran variabilidad en la evolución de los pacientes nos hacía pensar que había factores genéticos más allá de la mutación principal que podían influir en la progresión de la enfermedad", explica la Dra. Cristina Martínez, investigadora principal del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR.

Un estudio con toda la población española afectada

Para comprender mejor esta variabilidad, el equipo del VHIR ha analizado a 45 pacientes con HFHNC, que corresponden a todas las personas afectadas en España. Los pacientes se clasificaron según la velocidad de progresión de la enfermedad, y se realizó una secuenciación genética de cada persona gracias al análisis del exoma completo (WES, por sus siglas en inglés). Gracias a bases de datos genéticas públicas, también se pudo comparar con la población general.

De esta manera, el equipo detectó variantes genéticas que solo se encuentran en pacientes con una progresión más rápida, lo que refuerza la hipótesis de que tienen un papel clave en la evolución de la enfermedad. Estas variantes, aunque no son patogénicas por sí mismas, pueden agravar la patología cuando se combinan con la mutación en el gen de la Claudina 19 (CLDN19) o de la Claudina 16 (CLDN16). "Es el primer estudio que identifica genes modificadores en esta enfermedad, y esto nos permite entender mejor por qué algunos pacientes progresan más rápido que otros", destacan la Dra. Mònica Vall, quien realizó la tesis doctoral que ha dado lugar a estos resultados en el VHIR, y Julieta Torchia, investigadora predoctoral del grupo que ha continuado este proyecto.

Entre las variantes identificadas, destaca una en el gen NFU1, implicado en el funcionamiento de las mitocondrias, responsables de la producción de energía en las células. "Sabemos que las células del riñón requieren mucha energía para llevar a cabo su función de filtrado de la sangre, y cualquier variante que altere su funcionamiento puede empeorar la progresión de la enfermedad. De hecho, mutaciones patogénicas en NFU1 causan otra enfermedad minoritaria que afecta a varios órganos, entre ellos el riñón", explica la Dra. Anna Meseguer, jefa del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR. "En enfermedades tan minoritarias como la HFHNC, es difícil obtener datos estadísticos concluyentes en este tipo de estudios y, por lo tanto, es clave para nosotros encontrar el sentido biológico de las variantes que identificamos".

Nuevas estrategias para comprender la enfermedad

Con el objetivo de confirmar estos resultados y entender mejor el impacto de estas variantes genéticas, el equipo del VHIR ha puesto en marcha un nuevo proyecto, financiado por la Fundación Inocente Inocente, basado en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). “Estas células, obtenidas de pacientes con HFHNC, permiten generar modelos celulares y organoides que reproducen fielmente las condiciones de los riñones afectados”, explica el Dr. Gerard Cantero, investigador principal del grupo.

Además, mediante técnicas de edición genética como CRISPR/Cas9, el equipo podrá introducir o corregir estas variantes en cultivos celulares para analizar sus efectos. “Con estos trabajos contribuiremos a descifrar mecanismos moleculares clave y a encontrar dianas terapéuticas que abran nuevas vías para el desarrollo de tratamientos hasta ahora inexistentes para frenar la HFHNC”, concluye la Dra. Martínez.