Darrere el 15% de casos greus de COVID-19 hi hauria factors genètics i immunològics, segons dos estudis internacionals amb participació de Vall d’Hebron

Per què la resposta individual a la infecció pel virus SARS-CoV-2 varia tant d’una persona a una altra? Un nou treball ha identificat que un 10% de persones que desenvolupen COVID-19 tenen anticossos que ataquen el propi sistema immunitari i impedeixen una resposta adequada contra el virus. A més, un altre 3,5% tenen mutacions en gens que afecten la resposta immunitària i això augmenta la vulnerabilitat a la COVID-19 greu. L’estudi, liderat per la Universitat Rockefeller de Nova York i l’Hospital Necker per a Infants Malalts de Paris, ha comptat amb la participació de diversos serveis de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i grups de recerca del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i els resultats obtinguts es publiquen en dos articles a la revista Science. Des del VHIR, ha estat liderat pels grups de Recerca d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit i Immunologia Diagnòstica.

Els resultats de la investigació mostren que en fins un 15% dels casos existeixen factors genètics i immunològics que poden explicar l’aparició de formes greus de la COVID-19. Els pacients identificats tenen en comú un defecte en l’activitat dels interferons tipus I, unes molècules del sistema immunitari que tenen un paper clau en la lluita contra les infeccions per virus. Aquestes proteïnes poden ser bloquejades per anticossos propis o, si existeixen determinades mutacions, poden no produir-se en quantitats adequades. Això pot provocar una resposta immunitària inadequada contra el virus i, per tant, una major gravetat de la malaltia.

Mutacions genètiques que impedeixen la resposta contra el virus

En el primer estudi, els investigadors van analitzar variacions genètiques a partir de mostres de sang de més de 650 pacients que havien estat hospitalitzats per pneumònia greu per COVID-19, un 14% dels quals van morir. Es van incloure també mostres d’un altre grup de més de 530 pacients asimptomàtics o amb infecció lleu. Els investigadors van buscar diferències entre els dos grups, analitzant 13 gens coneguts per ser importants per a la defensa contra el virus de la grip mitjançant els interferons de tipus I.

Els resultats obtinguts van mostrar que un nombre significatiu de persones amb malaltia greu tenien alguna alteració en aquests 13 gens i, específicament, més del 3% tenien mutacions que impedien una resposta adequada contra el virus SARS-CoV-2 per falta d’activitat dels interferons de tipus I. “Els interferons de tipus I són un dels principals mecanismes que la immunitat innata té per a lluitar contra les infeccions virals. De fet, durant els darrers 15 anys ja s’han descrit mutacions en aquests 13 gens en casos puntuals i excepcionalment greus d’altres infeccions víriques com la grip o l’encefalitis per herpesvirus. El que ens ha sorprès en aquest estudi és l’elevada freqüència amb què hem trobat aquestes alteracions en pacients amb COVID-19 greu”, explica el Dr. Roger Colobran, investigador del Grup de Recerca en Immunologia Diagnòstica del VHIR.

Una resposta autoimmunitària en més del 10% dels casos greus

Per altra banda, el segon article descriu una resposta autoimmunitària contra els interferons de tipus I. En aquest cas, els investigadors van examinar 987 pacients amb pneumònia greu per COVID-19 i van trobar que més del 10% tenien anticossos propis contra els interferons a l’inici de la infecció. En alguns casos, aquests anticossos van ser detectats en mostres de sang preses abans de que els pacients s’infectessin i, en altres casos, es van trobar en estadis inicials de la infecció.

Dels 101 pacients amb aquests anticossos contra els interferons de tipus I, 95 eren homes. “Aquest biaix de gènere suggereix la presència d’algun factor genètic (que podria estar localitzat al cromosoma X) que d’alguna manera afavoreixi l’aparició d’aquest fenomen autoimmunitari de forma més prevalent en homes. Aquesta és una de les hipòtesis que s’està treballant dins el consorci COVID Human Genetic Effort”, apunta el Dr. Colobran. A més, gairebé la meitat dels pacients que tenien aquests anticossos tenien més de 65 anys, mentre que només es trobaven en un 38% dels menors de 65 anys, per la qual cosa sembla que la freqüència d’aquests anticossos augmenta amb l’edat. Així, la resposta autoimmunitària contra els interferons podria explicar la major vulnerabilitat dels homes i de les persones majors de 65 anys a patir COVID-19 greu.

La presència d’autoanticossos es va analitzar també en la població general sana. En aquests casos, només 4 de les 1.227 persones analitzades tenien aquest tipus d’anticossos. “Aquestes troballes reforcen la idea que aquests autoanticossos tenen un paper com a causa d’aquestes formes greus i que no en són una conseqüència”, afirma la Dra. Andrea Martín, investigadora del Grup de Recerca d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit. 

Troballes per a una millor atenció dels pacients en risc de COVID-19 greu

La identificació de mutacions genètiques i anticossos contra els interferons tipus I és important a l’hora de posar en marxa intervencions mèdiques que permetin detectar les persones en risc de desenvolupar una forma greu de COVID-19 i tractar d’una forma més adequada aquest grup de pacients. Per exemple, si es detecta una persona sense interferons de tipus I, es podria administrar aquesta molècula a l’inici de la infecció per intentar evitar desenvolupar formes greus de la malaltia. De totes maneres, cal tenir present que aquesta possiblement no sigui una aproximació factible en una medicina d’emergència com el cas de la COVID-19.

En canvi, en el cas d’una persona amb anticossos contra els interferons de tipus I, la seva detecció mitjançant tècniques d’ELISA pot ser aplicable a la pràctica clínica habitual. “Si es confirma aquesta troballa, s’obren portes al tractament de les formes greus de COVID-19 com la plasmafèresi, la utilització d’altres tipus d’interferons o l’eliminació farmacològica de les cèl·lules plasmàtiques”, conclou el Dr. Pere Soler-Palacín, cap del Grup de Recerca d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit.

COVID Human Genetic Effort: un consorci per a la recerca en COVID-19

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) és un consorci internacional liderat per la Universitat Rockefeller de Nova York i l’Hospital Necker per a Infants Malalts de Paris que inclou centenars d’hospitals arreu del món i participants de varies nacionalitats d’Àsia, Europa, Amèrica Llatina i Orient Mitjà. Ara, el consorci continua la seva recerca per trobar noves variants genètiques que puguin afectar a altres aspectes de la resposta immunitària en COVID-19. Actualment s’estan validant les troballes relacionades amb els autoanticossos front a interferons de tipus I amb les més de 2000 mostres que formen part de la col·lecció COVID-19 del Vall d’Hebron Barcelona Campus Hospitalari.

Vall d’Hebron forma part junt amb l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) d’un dels dos hubs de seqüenciació de l’Estat Espanyol. L’altre està ubicat a les Illes Canàries liderat pel Servicio Canario de la Salud.

Des de Vall d’Hebron, han participat en l’estudi els grups de Recerca d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit, i Immunologia Diagnòstica del VHIR, a més de l’Àrea de Genètica Clínica i Molecular i el Biobanc de l’Hospital. A escala estatal, també formen part del consorci altres hospitals i centres de recerca com l’IDIBELL, l’Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín, la Fundació Mútua de Terrassa, IrsiCaixa, la Universitat de Vic, iCREA, Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona-CSIC, l’Hospital del Mar, l’Hospital de Bellvitge, el Complejo Hospitalario de Navarra, la Clínica Universitaria de Navarra, l’Hospital Universitario Infanta Leonor, l’Hospital Universitario de Burgos i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmic (CNAG).