Detrás del 15% de casos graves de COVID-19 habría factores genéticos e inmunológicos, según dos estudios internacionales con participación de Vall d’Hebron

¿Por qué la respuesta individual a la infección por el virus SARS-CoV-2 varía tanto de una persona a otra? Un nuevo trabajo ha identificado que un 10% de personas que desarrollan COVID-19 tienen anticuerpos que atacan al propio sistema inmunitario e impiden una respuesta adecuada contra el virus. Además, otro 3,5% tienen mutaciones en genes que afectan a la respuesta inmunitaria y esto aumenta la vulnerabilidad a la COVID-19 grave. El estudio, liderado por la Universidad Rockefeller en Nueva York y el Hospital Necker para Niños Enfermos de París, ha contado con la participación varios servicios del Hospital Universitario Vall d’Hebron y grupos de investigación del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y los resultados obtenidos se publican en dos artículos en la revista Science. Desde el VHIR, ha sido liderado por los grupos de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido e Inmunología Diagnóstica.

Los resultados de la investigación muestran que en un 15% de los casos existen factores genéticos e inmunológicos que pueden explicar la aparición de formas graves de la COVID-19. Los pacientes identificados tienen en común un defecto en la actividad de los interferones tipo I, unas moléculas del sistema inmunitario que tienen un papel clave en la lucha contra las infecciones por virus. Estas proteínas pueden ser bloqueadas por anticuerpos propios o, si existen determinadas mutaciones, pueden no producirse en cantidades adecuadas. Esto puede provocar una respuesta inmunitaria inadecuada contra el virus y, por lo tanto, una mayor gravedad de la enfermedad.

Mutaciones genéticas que impiden la respuesta contra el virus

En el primer estudio, los investigadores analizaron variaciones genéticas a partir de muestras de sangre de más de 650 pacientes que habían sido hospitalizados por neumonía grave por COVID-19, un 14% de los cuales murieron. Se incluyeron también muestras de otro grupo de más de 530 pacientes asintomáticos o con infección leve. Los investigadores buscaron diferencias entre los dos grupos, analizando 13 genes conocidos por ser importantes para la defensa contra el virus de la gripe mediante los interferones de tipo I.

Los resultados obtenidos mostraron que un número significativo de personas con enfermedad grave tenían alguna alteración en estos 13 genes y, específicamente, más del 3% tenían mutaciones que impedían una respuesta adecuada contra el virus SARS-CoV-2 por falta de actividad de los interferones de tipo I. “Los interferones de tipo I son uno de los principales mecanismos que la inmunidad innata tiene para luchar contra las infecciones virales. De hecho, durante los últimos 15 años ya se han descrito mutaciones en estos 13 genes en casos puntuales y excepcionalmente graves de otras infecciones víricas como la gripe o la encefalitis por herpesvirus. Lo que nos ha sorprendido en este estudio es la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con COVID-19 grave”, explica el Dr. Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR.

Una respuesta autoinmune en más del 10% de casos graves

Por otro lado, el segundo artículo describe una respuesta autoinmune contra los interferones de tipo I. En este caso, los investigadores examinaron 987 pacientes con neumonía grave por COVID-19 y encontraron que más del 10% tenían anticuerpos propios contra los interferones al inicio de la infección. En algunos casos, estos anticuerpos fueron detectados en muestras de sangre tomadas antes de que los pacientes se infectaran y, en otros casos, se encontraron en estadios iniciales de la infección.

De los 101 pacientes con estos anticuerpos contra los interferones de tipo I, 95 eran hombres. “Este sesgo de género sugiere la presencia de algún factor genético (que podría estar localizado en el cromosoma X) que de alguna forma favorezca la aparición de este fenómeno autoinmune de forma más prevalente en hombres. Esta es una de las hipótesis que se está trabajando dentro del consorcio COVID Human Genetic Effort”, apunta el Dr. Colobran. Además, cerca de la mitad de los pacientes que tenían estos anticuerpos tenían más de 65 años, mientras que solo se encontraban en un 38% de los menores de 65 años, por lo cual parece que la frecuencia de estos anticuerpos aumenta con la edad. Así, la respuesta autoinmune contra los interferones podría explicar la mayor vulnerabilidad de los hombres y de las personas mayores de 65 años a sufrir COVID-19 grave.

La presencia de autoanticuerpos se analizó también en la población general sana. En estos casos, solo 4 de las 1.227 personas analizadas tenían este tipo de anticuerpos. “Estos hallazgos refuerzan la idea de que estos autoanticuerpos tienen un papel como causa de estas formas grave y que no son una consecuencia”, afirma la Dra. Andrea Martín, investigadora del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido.

Hallazgos para una mejor atención de los pacientes en riesgo de COVID-19 grave

La identificación de mutaciones genéticas y anticuerpos contra los interferones tipo I es importante a la hora de poner en marcha intervenciones médicas que permitan detectar a las personas en riesgo de desarrollar una forma grave de COVID-19 y tratar de una forma más adecuada este grupo de pacientes. Por ejemplo, si se detecta a una persona sin interferones de tipo I, se podría administrar esta molécula al inicio de la infección para intentar evitar desarrollar formas graves de la enfermedad. De todas formas, es necesario tener presente que esta posiblemente no sea una aproximación factible en una medicina de emergencia como en el caso de la COVID-19.

En cambio, en el caso de una persona con anticuerpos contra los interferones de tipo I, su detección mediante técnicas de ELISA puede ser aplicable a la práctica clínica habitual. “Si se confirma este hallazgo, se abren puertas al tratamiento de las formas graves de COVID-19 como la plasmaféresis, la utilización de otros tipos de interferones o la eliminación farmacológica de las células plasmáticas"” concluye el Dr. Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido.

COVID Human Genetic Effort: un consorcio para la investigación en COVID-19

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) es un consorcio internacional liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker para Niños Enfermos de París que incluye centenares de hospitales alrededor del mundo y participantes de varias nacionalidades de Asia, Europa, América Latina y Oriente Medio. Ahora, el consorcio continúa su investigación para encontrar nuevas variantes genéticas que puedan afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria en COVID-19. Actualmente se están validando los hallazgos relacionados con los autoanticuerpos frente a los interferones de tipo I con las más de 2000 muestras que forman parte de la colección COVID-19 del Vall d’Hebron Campus Hospitalario.

Vall d’Hebron forma parte junto con el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) de uno de los dos hubs de secuenciación del Estado Español. El otro está ubicado en las Islas Canarias liderado por el Servicio Canario de la Salud.

Desde Vall d’Hebron, han participado en el estudio los grupos de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido e Inmunología Diagnóstica del VHIR, además del Área de Genética Clínica y Molecular y el Biobanco del Hospital. A escala estatal, también forman parte del consorcio otros hospitales y centros de investigación como el  IDIBELL, el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín, la Fundación Mútua de Terrassa, IrsiCaixa, la Universitat de Vic, iCREA, el Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona-CSIC, el Hospital del Mar, el Hospital de Bellvitge, el Complejo Hospitalario de Navarra, la Clínica Universitaria de Navarra, el Hospital Universitario Infanta Leonor, el Hospital Universitario de Burgos y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG).