Variacions genètiques del receptor de la testosterona predisposen a patir COVID-19 greu en homes

Després d’un any, un dels reptes que encara planteja la COVID-19 és per què hi ha tantes diferències entre individus que s’infecten pel SARS-CoV-2: mentre alguns casos són asimptomàtics, altres poden tenir símptomes molt greus o fins i tot morir. Per exemple, mentre que el virus infecta d’igual forma homes i dones, són els homes qui ingressen més a l’UCI i qui tenen major mortalitat. Per tal d’entendre la causa d’aquestes diferències entre individus es va posar en marxa un treball col·laboratiu, liderat per la Universitat de Siena a Itàlia, que va ser validat a l’Estat espanyol amb la participació de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i coordinada per l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Els resultats de l’estudi es publiquen a la revista EBioMedicine.

Per portar a terme el treball, els investigadors italians van utilitzar metodologies d’intel·ligència artificial per estudiar quins gens podrien estar relacionats amb el pronòstic de la COVID-19. Per això van estudiar mostres de sang de 638 persones (homes i dones) d’Itàlia i van identificar un gen amb diverses variants genètiques que s’associaven a una millor o pitjor evolució clínica de la malaltia: el receptor d’andrògens o receptor de la testosterona. Les variants consistien en tenir un nombre diferent de repeticions d’un aminoàcid concret, és a dir, repeticions seguides d’una de les peces que formen el receptor. En funció de la persona, el receptor d’andrògens pot tenir entre 9 i 36 repeticions de l’aminoàcid glutamina.

“Els resultats van mostrar que tenir menys de 23 repeticions d’aquest aminoàcid (repeticions curtes) s’associa a un millor pronòstic de la COVID-19. Per contra, si el receptor de la testosterona té 23 repeticions o més (repeticions llargues), els pacients tenen més risc de ser hospitalitzats a l’UCI”, resumeix la Dra. Aurora Pujol, investigadora del grup de Malalties Neurometabòliques de l’IDIBELL i coordinadora de la cohort espanyola. Tot i que la influència dels gens en la COVID-19 és un dels interessos de la recerca des de l’inici de la pandèmia, aquesta és la primera vegada que es comprova l’efecte d’un gen amb aquest tipus de variants, és a dir, amb diferent nombre de repeticions d’un aminoàcid en funció de la persona.

Com que la testosterona és la principal hormona sexual masculina, la segona fase de l’estudi es va centrar sobretot en analitzar la gravetat de la COVID-19 en aquest col·lectiu. En aquest cas, es van validar els resultats obtinguts en la població italiana en mostres de sang de 158 homes (117 amb COVID-19 greu i 41 amb COVID-19 asimptomàtica o que no van requerir hospitalització) d’una altra població greument afectada per la pandèmia com és l’espanyola. Es va comprovar, novament, que les variants en el receptor d’andrògens són un factor que influeix en la pitjor evolució d’alguns homes a la COVID-19.

“L’efecte d’aquestes variants genètiques és especialment important en homes perquè la testosterona és la principal hormona sexual masculina. A més, el seu receptor està codificat al cromosoma X, del qual els homes només tenen una còpia. En dones, aquest efecte associat amb una COVID-19 més greu seria força menor ja que, en elles, la testosterona juga un paper menys rellevant i tenen dues còpies del cromosoma X”, explica el Dr. Roger Colobran, investigador del Grup de Recerca en Immunologia Diagnòstica del VHIR i un dels autors de l’estudi. El fet de tenir dos cromosomes X fa que les dones tinguin dues còpies del receptor de la testosterona, cadascuna amb el seu nombre de repeticions. Per tant, l’activitat global del receptor i l’efecte sobre la gravetat de la COVID-19 dependria del nombre de repeticions que tinguessin les dues còpies, no només d’una d’elles com en el cas dels homes.

La recollida de dades de la cohort espanyola va ser centralitzada per l’IDIBELL i en ella hi va participar l’Hospital Vall d’Hebron i el grup d’Immunologia Diagnòstica del VHIR, la Fundació Rioja Salud, l’Hospital Universitari La Paz-UAM de Madrid i el CIBER de Malalties Rares (CIBERER). Les validacions experimentals fent servir tècniques RT-PCR i Sanger en la cohort espanyola es van fer al laboratori de la Dra. Aurora Pujol, a l’IDIBELL. “És essencial, en aquests tipus de estudis, confirmar les dades dels pacients italians amb cohorts independents, perquè factors genètics poblacionals poden tenir un paper important”, afegeix la Dra. Pujol.

El receptor de la testosterona i la regulació de la resposta immunitària davant el SARS-CoV-2

El receptor d’andrògens o de testosterona té una regió que en cada persona pot tenir un nombre diferent de repeticions de l’aminoàcid glutamina. En la població general, hi ha entre 9 i 36 repeticions i, en funció d’això, l’activitat del receptor pot canviar. Els receptors amb repeticions curtes (entre 9 i 22 glutamines seguides) tenen una activitat més gran, mentre que en els que tenen repeticions llargues (entre 23 i 36 glutamines) aquesta activitat es redueix. L’estudi actual va mostrar que tenir un major nombre de repeticions i, per tant, una menor activitat del receptor, es relaciona amb un pitjor pronòstic de la COVID-19 independentment de l’edat. Aquest fet concorda amb estudis anteriors que mostraven que els homes amb hipogonadisme, en què els nivells de testosterona són molt baixos, tenen pitjor pronòstic per a la COVID-19.

“En els casos amb repeticions llargues, el receptor de la testosterona està menys actiu. Aquest receptor s’encarrega d’atenuar la inflamació, per tant, els homes que el tinguin menys actiu tindran una resposta inflamatòria més forta que es relaciona amb els símptomes més greus de la COVID-19”, raona el Dr. Colobran.Així, aquells homes que tinguin un receptor més actiu estarien més protegits davant la malaltia per la seva millor capacitat de regular la resposta inflamatòria que es produeix.

A més a més, en els homes amb repeticions més llargues (i, per tant, menor activitat del receptor d’andrògens) es van analitzar els nivells de testosterona en sang i es va observar que eren superiors als habituals. Això es pot explicar perquè el fet que el receptor sigui menys actiu fa que no es reguli adequadament la fabricació de testosterona, és a dir, els testicles en continuen generant per compensar la falta d’activitat del receptor.

“El risc que comporten aquestes variants en el receptor d’andrògens, com en altres gens, no és tan elevat com seria el de tenir edat avançada, però ens ajuda a entendre més en profunditat com funciona la malaltia, per què hi ha tantes diferències entre individus i per què es desenvolupen les formes més greus”, destaca el Dr. Pere Soler-Palacín, cap de la Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències de Pediatria de Vall d’Hebron i cap del Grup de Recerca d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del VHIR, qui també ha participat en la publicació.

Els investigadors que lideren l’estudi conclouen que aquesta troballa planteja la possibilitat de que l’administració de testosterona en els homes amb un receptor actiu podria ajudar a millorar el pronòstic de la malaltia i disminuir la seva mortalitat.