La combinació d’immunoteràpia i teràpies dirigides no millora els resultats en el càncer urotelial avançat tractat prèviament

La medicina personalitzada és la gran promesa per al tractament del càncer. Gràcies als avenços dels darrers anys es pot conèixer més en profunditat els diferents tipus de tumors, i descobrir potencials dianes terapèutiques basades en les característiques moleculars de les cèl·lules cancerígenes. En alguns tipus de càncer, la combinació d’immunoteràpia, l’altra gran promesa en el tractament del càncer, amb aquestes teràpies dirigides comença a donar resultats. No obstant això, en el càncer urotelial avançat sembla que aquesta combinació no acaba d’aconseguir millorar l’eficàcia de la immunoteràpia com a monoteràpia.

Això és el que sembla que es desprèn d’un estudi recent que acaba de publicar-se a la revista Nature Medicine, en què ha participat el Dr. Joan Carles, cap del Grup del programa de Tumors Genitourinaris, de l’SNC i Sarcoma del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), inclòs dins del Campus Vall d’Hebron. En un assaig molt innovador es volia comprovar si la combinació de durvalumab, un anticòs monoclonal anti-PD-L1, amb diferents teràpies dirigides a les diferents alteracions genòmiques trobades en el tumor millorava els resultats de pacients amb càncer urotelial avançat.

"Alguns estudis previs ja havien demostrat que l’ús de durvalumab tenia eficàcia en pacients que havien desenvolupat resistència a la quimioteràpia, i aconseguia remissions duradores en un subconjunt d’aquests pacients. Sabent que el càncer urotelial es caracteritza per diverses alteracions genòmiques recurrents, es va pensar que combinar aquest anticòs amb fàrmacs dirigits a l’alteració molecular trobada en el tumor podria oferir beneficis per a aquests pacients que es trobaven en progressió després d’un primer tractament", explica el Dr. Joan Carles.

D’aquesta manera es va plantejar veure fins a quin punt podria ser útil la combinació amb tres diferents tipus d’inhibidors: els inhibidors del factor de creixement de fibroblasts, els de l’enzim poli ADP ribosa polimerasa –més conegut per les sigles PARP– i els de TORC1/2. "Hi havia justificacions per provar aquestes tres combinacions, encara que en càncer urotelial només s’havia provat amb anterioritat amb resultats positius la inhibició del factor de creixement de fibroblasts", afegeix el Dr. Joan Carles.

Un disseny nou

Per poder avançar en aquesta línia, i abans d’implicar-se en un estudi més costós i amb un major nombre de pacients, es va plantejar la possibilitat d’emprar un nou disseny adaptatiu de múltiples braços, impulsat per biomarcadors, per determinar si aquestes combinacions, i potencialment d’altres, eren útils. Per tot això s’hi va incloure un total de 391 pacients, 135 dels quals van ser assignats a un dels sis braços de l’estudi, inclòs un braç de monoteràpia amb durvalumab que serviria per comprovar si l’addició de qualsevol dels inhibidors oferia una millora en els resultats.

Les taxes de resposta van variar entre el 9 i el 36%, però en cap cas van superar l’observada amb la monoteràpia amb durvalumab, que va ser del 40%. Així mateix la supervivència general i la supervivència lliure de progressió van ser similars en els braços de combinació i en el braç de monoteràpia amb l’anticòs monoclonal. Les dades obtingudes només van ser positives per a la monoteràpia amb inhibidors del factor de creixement de fibroblasts, però no per la seva combinació amb durvalumab. Els resultats dels biomarcadors en els altres braços van ser menys consistents i van coincidir amb l’activitat clínica.

"El que hem pogut veure és que la teràpia dirigida i la immunoteràpia combinades no han millorat l’activitat, malgrat que es va fer una acurada selecció dels pacients. Això sembla indicar que al menys en el càncer urotelial aquest abordatge no és la millor opció per als pacients, i cal investigar nous tractaments per a ells", afegeix el Dr. Joan Carles.

Validació de la biòpsia líquida

Tot i el resultat negatiu, l’estudi també es va aprofitar per comprovar si l’anàlisi de l’ADN tumoral circulant lliure en plasma estava relacionat d’alguna manera amb l’ADN tumoral extret de les mostres de teixit.

"L’anàlisi de biomarcadors va mostrar una forta correlació entre l’ADN tumoral circulant lliure i el teixit per a aquells tumors amb alteracions de l’ADN del factor de creixement de fibroblasts, cosa que augmenta les possibilitats de reemplaçar la biòpsia tumoral per l’anàlisi en sang per a la determinació d’aquesta alteració molecular", comenta el Dr. Joan Carles, que també assenyala que tant l’ADN tumoral circulant basal com l’obtingut durant el tractament van mostrar una forta correlació amb el resultat clínic, identificant les alteracions que es produïen en l’ADN rastrejat.