Omomyc redueix l’activitat de l’oncogen MYC en melanoma i canvia el perfil d’expressió gènica del tumor per un amb millor pronòstic

Investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron han publicat un estudi a la revista Genes&Development que demostra que reduir l’activitat de l’oncogen MYC en melanoma modifica el perfil d’expressió gènica de les cèl·lules tumorals fent que el tumor passi de ser agressiu a ser similar al de pacients amb tumors de bon pronòstic.

El melanoma cutani, el càncer de pell més agressiu, és el cinquè càncer més diagnosticat a Europa i una de les causes més freqüents de mort per càncer. La seva incidència i tendències de mortalitat estan augmentant. El 2020, més de 105.000 persones van ser diagnosticades i 16.000 van morir a causa d'aquesta malaltia a països de la Unió Europea. La raó principal de l'alta taxa de mortalitat associada amb el melanoma és la seva naturalesa altament agressiva i metastàtica.

Tot i que el desenvolupament de noves teràpies ha millorat la supervivència de pacients amb melanoma, una alta proporció no se'n beneficien a causa de resistències innates o adquirides, generant una necessitat imperiosa de nous tractaments.

MYC està involucrat en la majoria dels càncers humans

En condicions normals MYC és un factor de transcripció que regula l'activació de gens relacionats amb la divisió de les cèl·lules de manera ordenada. No obstant això, aquesta activitat està desregulada a la majoria dels càncers humans de manera que MYC impulsa la transcripció de gens relacionats amb el creixement descontrolat de les cèl·lules tumorals i de gens involucrats en el desenvolupament de metàstasis i de recidives.

Per això MYC és un objectiu molt buscat en el tractament del càncer. La molècula Omomyc, desenvolupada al VHIO a través del seu spin-off Peptomyc és una mini-proteïna terapèutica capaç d'inhibir el gen MYC. "Es tracta de la primera miniproteïna dirigida a MYC que ha superat amb èxit un assaig fase I els resultats del qual han demostrat que és capaç d'inhibir la funció d'aquest oncogèn d'una manera segura i efectiva", explica la Dra. Laura Soucek, professora ICREA, codirectora del Programa de Recerca Translacional i Preclínica i cap del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals del VHIO. Soucek ha dedicat més de 20 anys a la investigació de teràpies dirigides contra el gen MYC.

La desregulació de MYC en melanoma

En melanoma la desregulació de MYC que implica una sobreexpressió de la proteïna, s'associa a una agressivitat més gran del tumor i a diverses vies d'adquisició de resistència a tractaments. Per tant, sembla que la inhibició de MYC promet un impacte terapèutic important en aquests contextos.

En aquest estudi que ara es publica a la revista Genes&Development, els investigadors han demostrat que "reduir l'empremta transcripcional de MYC gràcies a l'expressió transgènica d'Omomyc dona com a resultat una reducció important del creixement del tumor i una anul·lació clara de la seva capacitat metastàtica , independentment de la mutació que presenti el melanoma” explica el Dr. Mariano F. Zacarías-Fluck, investigador del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals del VHIO i primer autor de l'estudi.

“Hem vist que quan inhibim MYC, deixen de transcriure's els gens relacionats amb el creixement i la proliferació cel·lular, i el perfil d'expressió gènica de les cèl·lules tumorals canvia i passa de ser agressiu a tornar-se semblant al que presenten pacients de melanoma amb bon pronòstic ” diu la investigadora Laura Soucek que ha liderat l'estudi, “això ens porta a avaluar el potencial terapèutic d'aquest enfocament per tractar pacients de melanoma”.

Els investigadors van realitzar aquest estudi inicialment in vitro en 9 línies cel·lulars de melanoma amb diferents tipus de mutacions. L'expressió d'Omomyc a les cèl·lules tumorals va reduir els nivells de MYC i va disminuir significativament la proliferació de les cèl·lules a totes les línies, independentment del perfil mutacional del tumor, i també va induir la seva mort.

Els resultats dels models in vitro van portar els investigadors a estudiar l'efecte d'Omomyc en dos models de ratolins de dos tipus de melanoma molt agressius. "En conjunt, els resultats de l'estudi en model animal mostren que Omomyc redueix la proliferació de cèl·lules de melanoma i provoca la regressió del tumor in vivo, en redueix la capacitat metastàtica i prevé la recurrència després de l'extirpació quirúrgica del tumor primari", explica el Dr. Mariano F. Zacaries-Fluck.

"Els resultats d'aquest estudi", explica la Dra. Soucek, "suggereixen que la inhibició de MYC a través de la miniproteïna terapèutica Omomyc podria tenir un benefici clínic en pacients amb melanoma, encara que això s'haurà d'avaluar en assajos clínics futurs".

Referència

Mariano F. Zacarías-Fluck*, Daniel Massó-Vallés, Fabio Giuntini, Íñigo González-Larreategui, Jastrinjan Kaur, Sílvia Casacuberta-Serra, Toni Jauset, Sandra Martínez-Martín, Génesis Martín-Fernández, Erika Serrano del Pozo, Laia Foradada, Judit Grueso, Lara Nonell, Marie-Eve Beaulieu, Jonathan R. Whitfield, Laura Soucek*. Reducing MYC's transcriptional footprint unveils a good prognostic gene signature in melanoma. Genes Dev. 2023 Apr 6. doi: 10.1101/gad.350078.122. Online ahead of print.

Sobre el VHIO

El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), creat el 2006 i integrat al Campus Vall d’Hebron, és un centre de referència en medicina personalitzada en oncologia. El nostre objectiu és investigar per millorar la prevenció, el diagnòstic precoç i el tractament del càncer gràcies a un model pioner de recerca translacional que consisteix a transformar els darrers descobriments que es duen a terme al laboratori en assajos clínics de fase inicial i, per tant, en el desenvolupament de nous tractaments més efectius que millorin la qualitat de vida dels pacients amb càncer.

El VHIO és un centre que forma part del sistema de recerca CERCA i està acreditat com a Centre d’Excel·lència Severo Ochoa.

Tota l’activitat del VHIO no seria possible sense el suport dels nostres patrons –Generalitat de Catalunya, Fundació Cellex, Fundació ”la Caixa”, Fundació FERO i Fundació BBVA– i les donacions de diferents associacions, entitats i particulars que contribueixen amb la seva generositat perquè puguem avançar en la recerca contra el càncer.