Investigadors de Vall d’Hebron identifiquen un biomarcador de resposta al tractament per al càncer colorectal metastàtic BRAF-V600E

Identificar les característiques moleculars dels tumors és la base que permet establir l'avenç de la medicina personalitzada. Sabent quines són aquestes característiques, és possible no només dissenyar nous tractaments dirigits, sinó també poder saber quins pacients seran els que millor responguin a aquestes teràpies. Ara, una feina duta a terme per investigadors del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d'Hebron, han descobert mutacions en un gen que podria ajudar a seleccionar aquells pacients que responen millor a les teràpies anti-BRAF/EGFR en el càncer colorectal metastàtic amb microsatèl·lits estables (MSS). Els resultats de la seva recerca s’acaben de publicar a la prestigiosa revista Nature Medicine.

En concret, el treball dut a terme ha servit per descobrir que les mutacions en el gen RNF43, que es troben comunament en el càncer colorectal, prediuen quins pacients de càncer colorectal metastàtic MSS amb mutació BRAFV600E seran els que aconseguiran tant una taxa de resposta millor a la teràpia anti-BRAF/EGFR com més temps lliure de progressió de la malaltia i la supervivència general. "Aquest estudi ha permès identificar un biomarcador genòmic que, sumat a la mutació de BRAFV600E, permet identificar amb més precisió aquells pacients que es poden beneficiar més de la teràpia dirigida. Això obre la porta a incorporar aquest biomarcador a estudis clínics en marxa per identificar millor la seqüència terapèutica més adequada i que es puguin prioritzar aquests tractaments en els pacients amb més probabilitats de resposta", explica la Dra. Elena Élez, investigadora del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO i oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, que s'ha encarregat de dirigir la part clínica de l'estudi.

El repte de trobar un biomarcador

Les mutacions BRAFV600E es troben en aproximadament en el 10% dels càncers colorectals metastàtics. Tot i que és una mutació poc comuna, està relacionada amb un pronòstic negatiu. Els pacients que la presenten generalment són resistents a les teràpies i desenvolupen resistències als tractaments molt ràpidament, i no s'havien aconseguit avenços substancials en el seu tractament fins a dates recents. El 2019, l'assaig BEACON CRC, liderat pel Dr. Josep Tabernero, cap del Servei d'Oncologia Mèdica del Vall d'Hebron i director del VHIO, va demostrar que una teràpia dirigida incloent inhibidors de BRAF (encorafenib) i EGFR (cetuximab) resultava efectiva per aconseguir una supervivència global significativament més llarga i una taxa de resposta més alta que la teràpia estàndard en aquests pacients, de manera que la doble combinació va passar a convertir-se en un estàndard de tractament en segona i tercera línia.

"Malgrat tot, encara que això va suposar per primera vegada una millora significativa en el tractament d'aquests pacients, a la pràctica continuàvem veient que n’hi havia una part que no responien. Això plantejava la necessitat de descobrir per què passava això i va plantejar el repte de trobar biomarcadors que ens ajudessin a identificar quins eren precisament els pacients que responien a aquesta combinació terapèutica", va comentar el Dr. Rodrigo A. Toledo, investigador translacional del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO, coordinador del mòdul de treball de biòpsia líquida del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa Càncer (CIBERONC) i que ha codirigit aquesta recerca i que es va encarregar de coordinar tota la feina de seqüenciació genòmica i la part experimental del projecte. El Dr. Toledo va comptar per a aquesta investigació amb el suport de la Fundació Olga Torres mitjançant una beca per a joves investigadors a l'àrea de recerca en càncer colorectal.

Una extensa anàlisi genòmica

Per poder entreveure quines eren les característiques genòmiques que feien que un grup de pacients responguessin positivament a la teràpia, els investigadors del VHIO es van plantejar una extensa anàlisi genòmica que va valorar més de 20.000 gens. Per això van comptar amb una primera cohort de 46 pacients de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron que havien rebut aquesta combinació de teràpies, els resultats de la qual es van validar amb una segona cohort de 52 pacients de tres hospitals acadèmics italians (Fondazione IRCCS Istituto Nazionale del Tumori de Milà, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana i Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS de Pàdua). Per això va resultar fonamental la col·laboració del Dr. Filippo Pietrantonio, de la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori de Milà, de la Dra. Chiara Cremolini, de l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, i de la Dra. Sara Lonardi, de l'Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS de Pàdua.

Així mateix, per confirmar el valor de les dades obtingudes en les dues cohorts s’hi van afegir 68 pacients tractats a diferents hospitals que van rebre quimioteràpia i agents antiangiogènics que no implicaven teràpia anti-BRAF. "En total hem comptat amb les dades de 166 pacients, un nombre molt important si tenim en compte que estem parlant d'un tipus de càncer poc freqüent, que pot suposar al voltant del 7% de tots els càncers colorectals", explica la Dra. Elena Élez.

Valor predictiu de les mutacions en RNF43

En fer una anàlisi genòmica dels que responien a la teràpia davant dels que no hi responien, els investigadors del VHIO van descobrir que les mutacions en el gen RNF43, presents en el 29% dels tumors colorectals metastàtics BRAFV600E, estaven fortament relacionades amb el resultat clínic de les teràpies basades en anti-BRAF/EGFR. "En concret vam poder comprovar que els pacients amb tumors colorectals tipus MMS i que presentaven mutacions en RNF43 hi responien millor que els que no en tenien. Específicament vam trobar que l'aparició de la mutació es va associar amb una taxa de resposta millor i supervivència lliure de progressió de la malaltia i, el que és més important, amb una supervivència general dues vegades més prolongada", explica el Dr. Rodrigo A. Toledo.

D'aquesta manera, es va poder observar en concret que la taxa de resposta entre els pacients amb mutació RNF43 arribava a ser del 72,7% mentre que en els que no en tenien la resposta era de tan sols un 30,8%. Pel que fa a la progressió lliure de malaltia, entre els pacients amb mutació RNF43 la mediana va ser de 10,1 mesos davant dels 4,1 mesos en el grup sense mutació, mentre que la supervivència general entre els primers va ser de 13 ,6 mesos davant dels 7 mesos del grup sense mutació.

"Aquesta troballa té una implicació important, la incorporació de la mutació RNF43 com a biomarcador. Això podria contribuir a definir la seqüència de tractament òptima en pacients amb càncer colorectal metastàtic BRAFV600E amb MSS que, a diferència dels pacients amb inestabilitat de microsatèl·lits, no tenien biomarcadors que ajuden en la presa de decisions", explica per acabar el Dr. Josep Tabernero, i destaca la importància que això suposa per a l'avenç de la medicina de precisió i com, gràcies al treball de centres com VHIO, es pot fer una medicina translacional que traslladi la recerca duta a terme als laboratoris a la pràctica clínica.