Un estudi liderat per VHIO identifica noves claus per personalitzar el tractament del càncer de pròstata metastàtic

L’assaig clínic acadèmic de fase 2 ZZ-FIRST, liderat pel Grup de Càncer de Pròstata del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), analitza la combinació de talazoparib més enzalutamida en pacients amb càncer de pròstata metastàtic d’alta càrrega tumoral que no havien rebut prèviament tractament hormonal. El treball, publicat a la revista Nature Medicine, inclou també l’estudi de les adaptacions del tumor per esdevenir resistent a la teràpia hormonal, el que es coneix com a resistència a la castració.

Càncer de pròstata: el segon més freqüent en homes a tot el món, el primer a Espanya
El 2022 es van diagnosticar 1,47 milions de nous casos de càncer de pròstata a tot el món, segons dades de GLOBOCAN. Les estimacions apunten que aquesta xifra podria duplicar-se fins a assolir els 2,9 milions de casos anuals el 2040. A Espanya, és el càncer més freqüent en homes i, segons la Societat Espanyola d’Oncologia Mèdica, el 2026 es diagnosticaran gairebé 35.000 nous casos.

“Tot i que la majoria dels casos es detecten en estadis localitzats, fins a un 10% presenten metàstasis en el moment del diagnòstic, i aquests casos representen més de la meitat de la mortalitat a causa d’aquesta malaltia. Els pacients amb malaltia metastàtica responen inicialment al tractament hormonal amb inhibidors del receptor d’andrògens, però el tumor acaba adaptant-se i tornant a créixer” explica el Dr. Joaquin Mateo, oncòleg mèdic de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, cap del Grup de Càncer de Pròstata del VHIO i investigador sènior d’aquest estudi.

Resultats de l’assaig clínic acadèmic ZZ-FIRST
L’assaig ZZ-FIRST va incloure 54 pacients, 37 dels quals van ser tractats amb enzalutamida i talazoparib i 17 amb enzalutamida en monoteràpia. Els pacients tractats amb la combinació experimental van assolir una supervivència lliure de progressió radiogràfica, és a dir, el temps que transcorre des de l’inici del tractament fins que la progressió del tumor es detecta mitjançant imatge mèdica, de 45,3 mesos, enfront dels 31,1 mesos en els pacients tractats amb enzalutamida en monoteràpia. A més, el temps fins a la progressió del PSA, biomarcador del càncer de pròstata en sang, i fins al desenvolupament de resistència a la castració també va ser més prolongat en els pacients tractats amb la nova combinació.

“En conjunt, talazoparib més enzalutamida va mostrar activitat clínica en pacients amb càncer de pròstata metastàtic hormonosensible d’alta càrrega tumoral, però no va demostrar un benefici clínic addicional clar respecte de l’enzalutamida en monoteràpia en pacients que no tenen determinades mutacions en el tumor i es va associar a una toxicitat més elevada”, explica la Dra. Francesca Zacchi, oncòloga mèdica, investigadora del Grup de Càncer de Pròstata del VHIO i de la Universitat de Verona, i primera autora de l’estudi.

La biologia que explica els resultats clínics
Una fortalesa clau d’aquest estudi és la integració de biòpsies tumorals longitudinals amb anàlisis transcriptòmiques amb resolució espacial en el marc d’un assaig clínic aleatoritzat. Aquest enfocament va permetre a l’equip investigador estudiar directament en pacients l’adaptació del tumor al tractament sistèmic, superant la dependència exclusiva de models preclínics o de conjunts de dades clíniques transversals.

Les anàlisis biològiques realitzades a partir d’aquestes biòpsies abans i durant el tractament van permetre estudiar com s’adapta el tumor al bloqueig de la via del receptor d’andrògens.

Els resultats van mostrar una profunda reprogramació de l’activitat gènica, amb una disminució de la divisió i la proliferació cel·lular. Tanmateix, aquesta reducció no es va traduir en una pèrdua funcional de la capacitat de reparació de l’ADN. «Els gens de reparació de l’ADN s’expressen menys principalment perquè les cèl·lules tumorals proliferen menys, i no perquè haguessin adquirit una veritable deficiència en aquesta via», afirma el Dr. Joaquin Mateo.

De la genòmica del tumor als assaigs clínics: una dècada construint l’evidència
La història dels inhibidors de PARP en càncer de pròstata va començar amb una pregunta senzilla però aleshores sense resposta: podem identificar quins pacients tenen més probabilitats de respondre a un determinat tractament abans d’administrar-lo?

El 2015, un primer assaig liderat pel Dr. Mateo va demostrar que l’inhibidor de PARP olaparib era eficaç en pacients amb càncer de pròstata metastàtic resistent a la castració que presentaven alteracions en gens de reparació de l’ADN, inclosos BRCA1, BRCA2 i ATM. Era la primera vegada que s’establia una relació causal entre un biomarcador molecular i la resposta a un fàrmac en càncer de pròstata, el que coneixem com a «medicina de precisió». Aquest treball va obrir una línia de recerca que, en els anys següents, va produir resultats sòlids i va conduir a l’aprovació d’aquesta família de fàrmacs.

La pregunta que quedava sense resposta era si aquest benefici es podia estendre a pacients sense aquestes mutacions i si era possible generar-lo artificialment bloquejant la via del receptor d’andrògens. Diversos models de laboratori suggerien que el tractament hormonal podia debilitar la capacitat de reparació de l’ADN de les cèl·lules tumorals, fet que, en teoria, les faria més vulnerables als inhibidors de PARP independentment del seu perfil genètic.
Per contrastar aquesta hipòtesi directament en tumors de pacients, el grup del Dr. Mateo al VHIO va dissenyar l’assaig ZZ-FIRST. “A diferència dels assaigs previs, ZZ-FIRST va incorporar un període de tractament hormonal previ a l’aleatorització, que va permetre obtenir biòpsies tumorals abans i durant el bloqueig androgènic i analitzar amb resolució espacial com s’adapta el tumor al tractament. Era, en certa manera, la resposta experimental a la pregunta biològica que havia guiat una dècada de recerca”, afirma l’oncòleg.

Implicacions per al futur del tractament
Els resultats de l’assaig ZZ-FIRST s’alineen amb les dades emergents d’un altre assaig de fase 3 més ampli, que mostren que el benefici de les combinacions d’inhibidors del receptor d’andrògens i inhibidors de PARP és clarament més gran en pacients els tumors dels quals presenten alteracions en gens de reparació de l’ADN com BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2 o ATM.

“Els resultats reforcen, per tant, la importància d’implementar l’anàlisi de biomarcadors que permetin seleccionar millor els pacients que es poden beneficiar d’aquestes estratègies, especialment en fases més primerenques de la malaltia, en què és fonamental valorar acuradament l’equilibri entre el benefici clínic i la toxicitat a llarg termini”, conclou Mateo.

L’assaig ZZ-FIRST està promogut per Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR), companyia internacional líder en recerca oncològica, i ha comptat amb finançament extern de Pfizer S.L., i diverese beques de l’Associació Espanyola Contra el Càncer i el Departament de Defensa (DoD) dels Estats Units.