Una mostra de sang podria servir per identificar proteïnes específiques del càncer i dissenyar immunoteràpies personalitzades

Un estudi liderat pel Grup d’Immunologia Tumoral i Immunoteràpia del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) obre la porta a l’ús de la biòpsia líquida en sang per identificar proteïnes específiques produïdes per les cèl·lules tumorals, conegudes com a neoantígens, amb l’objectiu de desenvolupar immunoteràpies personalitzades. El treball es publica avui a Cancer Discovery, revista de l’Associació Americana per a la Recerca del Càncer (AACR).

L’estudi descriu com s’han identificat neoantígens tumorals i cèl·lules del sistema immunitari capaces de reconèixer-los i atacar-los en mostres de sang, mitjançant l’anàlisi tant de l’ADN tumoral circulant com de les cèl·lules immunitàries.

Aquesta recerca, liderada per la cap del Grup d’Immunologia Tumoral i Immunoteràpia del VHIO, la Dra. Alena Gros, s’integra en el Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia del Càncer (CAIMI) de la Fundació BBVA i el VHIO. També ha comptat amb el suport de l’Institut de Salut Carlos III, l’Associació Espanyola Contra el Càncer, la Fundació La Marató de TV3, el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, la Generalitat de Catalunya i la companyia farmacèutica Merck KGaA.

Els neoantígens són específics del tumor i no es troben a les cèl·lules sanes

“Els neoantígens són proteïnes produïdes per les cèl·lules tumorals, fàcilment reconeixibles per les cèl·lules del sistema immunitari, fet que desencadena una resposta immunitària contra les cèl·lules canceroses que expressen aquests neoantígens. Com que no són presents a les cèl·lules sanes, dirigir-s’hi pot constituir una estratègia eficaç i segura d’immunoteràpia contra el càncer”, explica la Dra. Andrea Garcia-Garijo, investigadora postdoctoral del Grup d’Immunologia Tumoral i Immunoteràpia del VHIO i primera autora de l’estudi.

“Identificar els neoantígens tumorals ens ajuda a comprendre per què algunes immunoteràpies funcionen i a desenvolupar tractaments personalitzats, com ara vacunes contra el càncer i teràpies basades en cèl·lules T, que ja han mostrat resultats prometedors en determinats contextos clínics”, afegeix.

Limitacions de les biòpsies tumorals convencionals

Les teràpies dirigides contra neoantígens depenen en gran manera de les biòpsies de teixit tumoral per identificar, d’una banda, els neoantígens específics del tumor i, de l’altra, les cèl·lules immunitàries infiltrades en el tumor. Tanmateix, les biòpsies de teixit tumoral tenen limitacions: sovint els tumors són inaccessibles, les biòpsies invasives poden comportar riscos per als pacients i les mostres poden no reflectir l’heterogeneïtat del tumor.

En aquest context, l’equip de recerca del VHIO proposa en aquest estudi una nova estratègia basada exclusivament en l’anàlisi de la sang perifèrica dels pacients per identificar possibles neoantígens i aïllar cèl·lules T CD4+ i CD8+ capaces de reconèixer-los. Van plantejar que l’ADN alliberat per les cèl·lules canceroses al torrent sanguini, conegut com a ADN tumoral circulant (ADNct), podria aportar informació sobre les mutacions presents en el tumor.

L’equip liderat per Alena Gros va aïllar i seqüenciar l’ADNct de mostres de sang de sis pacients amb melanoma, càncer de mama, càncer de cap i coll i càncer colorectal metastàtics, i va comparar els resultats amb els obtinguts mitjançant l’anàlisi convencional de teixit tumoral d’aquests mateixos sis pacients. Van observar que, en tots sis casos, l’anàlisi d’ADNct va identificar entre el 63,25 % i el 97,4 % dels neoantígens detectats mitjançant l’anàlisi estàndard del teixit tumoral. En l’estudi hi van participar dos pacients més, amb càncer de mama i de cap i coll, respectivament, en les mostres de sang dels quals no es va poder aïllar l’ADNct, ja que, segons expliquen les autores, alguns tumors alliberen poca quantitat d’ADN al torrent sanguini.

A més, l’anàlisi d’ADNct va identificar molts neoantígens que no s’havien trobat mitjançant l’anàlisi estàndard del teixit tumoral. Això suggereix que un mètode basat en la sang podria oferir una visió més representativa dels diferents neoantígens presents en pacients amb malaltia metastàtica.

Una visió més àmplia del tumor

“En pacients amb malaltia avançada i metàstasis en diferents òrgans, la biòpsia convencional d’un tumor pot no detectar els neoantígens presents en altres lesions. Mitjançant la biòpsia líquida, podem identificar neoantígens presents en diferents lesions tumorals, així com cèl·lules T capaces de reconèixer-los. D’aquesta manera obtenim una visió més àmplia de la malaltia i podríem desenvolupar teràpies amb cèl·lules T dirigides a múltiples lesions tumorals, cosa que dificultaria que el càncer escapés al tractament”, afirma la Dra. Alena Gros, autora sènior de l’estudi.

També van observar que les cèl·lules T aïllades de les mostres de sang de sis dels vuit pacients reconeixien neoantígens identificats mitjançant ADNct i/o teixit tumoral i reaccionaven davant d’aquests neoantígens.

Per avaluar l’aplicabilitat de l’ADNct en la identificació de neoantígens en una població més àmplia, van estendre l’anàlisi a una cohort independent de 69 pacients amb diversos tipus de tumors sòlids metastàtics. Van detectar ADNct en 32 d’aquests pacients, amb diferents tipus de tumors sòlids, cosa que suggereix que la identificació de neoantígens a partir de la sang podria ser possible en aproximadament la meitat dels pacients. Entre els 17 pacients amb càncer colorectal, es va detectar ADNct en 14 (82,4 %), inclosos pacients amb tumors deficients en la reparació d’errors d’aparellament de l’ADN, que solen expressar més neoantígens i sovint reben immunoteràpies dirigides contra aquests neoantígens.

“El nostre estudi suggereix que la identificació de neoantígens a partir de la sang té el potencial de substituir o complementar el mètode tradicional basat en el teixit en molts pacients i tipus de càncer”,  afirma la Dra. Gros. “Com que obtenir una mostra de sang és més fàcil i ràpid que obtenir teixit tumoral, aquest mètode podria arribar a pacients amb tumors inaccessibles o que no es poden sotmetre a una biòpsia. També podria permetre que els pacients comencessin el tractament abans, sense haver d’esperar una biòpsia”.

La investigadora també va assenyalar el potencial d’aquest mètode per analitzar els canvis en els neoantígens i les respostes immunitàries dels pacients durant el tractament. Això podria ajudar els professionals clínics a seguir la resposta al tractament i aportar informació sobre l’evolució del tumor i la resistència terapèutica.

“Des del punt de vista clínic, aquest estudi obre una via prometedora per desenvolupar immunoteràpies personalitzades a partir d’una mostra de sang”,  explica el Dr. Josep Tabernero, cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, director del VHIO i coautor d’aquest estudi. “Poder identificar els neoantígens del tumor sense recórrer sempre a una biòpsia de teixit seria especialment valuós per a pacients amb tumors difícils de biopsiar o amb metàstasis. Si futurs estudis en confirmen la utilitat per dissenyar tractaments eficaços, aquesta estratègia podria ampliar les opcions terapèutiques i reduir la càrrega dels procediments invasius, amb un possible benefici per a la qualitat de vida dels pacients amb càncer”, afegeix.

Entre les limitacions de l’estudi hi ha el nombre reduït de pacients i l’escassa representació de determinats tipus de càncer. “Caldrà validar els resultats en cohorts més àmplies abans que aquest mètode es pugui utilitzar de manera generalitzada en la pràctica clínica”, conclou la Dra. Alena Gros.

Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia del Càncer (CAIMI) Fundació BBVA-VHIO

El Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia del Càncer (CAIMI) és una iniciativa conjunta de la Fundació BBVA i el VHIO per impulsar noves immunoteràpies contra el càncer. Des que es va posar en marxa el 2018, reuneix professionals de diferents disciplines per estudiar com el sistema immunitari reconeix els tumors i traslladar aquest coneixement a tractaments més precisos per als pacients. El programa, renovat per al període 2026-2029, promou la identificació de biomarcadors, el desenvolupament de teràpies cel·lulars i els assaigs clínics en fases primerenques.