Un estudio clínico donde participa Vall d'Hebron demuestra por primera vez la eficacia de la terapia génica en pacientes con anemia de Fanconi

La prestigiosa revista The Lancet publica los resultados de este estudio, fruto de más de 20 años de investigación preclínica y el seguimiento de los pacientes durante 7 años.

04/12/2024

Un ensayo clínico español ha demostrado por primera vez que la terapia génica puede resultar eficaz y segura en pacientes con anemia de Fanconi. Los resultados de esta investigación, fruto de más de 20 años de investigación preclínica y el seguimiento de los pacientes durante 7 años, acaban de ser publicados en The Lancet, una de las revistas médicas de mayor impacto. En el trabajo han participado el grupo de Cáncer y Enfermedades Hematológicas Infantiles del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y el Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

La anemia de Fanconi es una compleja enfermedad que suele manifestarse en edad pediátrica, y que afecta a las propias células madre de la médula ósea. Está caracterizada por la pérdida progresiva de las células de la sangre, lo que se traduce frecuentemente en infecciones severas, astenia y hemorragias, proceso conocido como fallo de médula ósea. Asimismo, la enfermedad está caracterizada por una alta predisposición al cáncer, tanto de las células sanguíneas como de otro tipo de tejidos.

Ninguno de los estudios clínicos realizados hasta el momento había conseguido que la terapia génica fuera eficaz en esta compleja enfermedad. En el trabajo que ahora publica la prestigiosa revista The Lancet, el equipo investigador español ha demostrado en pacientes afectados por el subtipo A de la anemia de Fanconi (causado por mutaciones en el gen FANCA) que incluso en ausencia de acondicionamiento con quimioterapia, la autotransfusión de células madre hematopoyéticas corregidas del defecto genético facilita el aumento progresivo de las células corregidas en la mayor parte de los pacientes. En dos de los pacientes tratados, la proporción de células corregidas alcanzó niveles superiores al 90%, permitiendo así corregir la historia natural de la enfermedad, en este caso consistente en la caída progresiva de las células sanguíneas.

El ensayo clínico en fase I/II ha sido promovido por la Fundación del Hospital Niño Jesús de Madrid, mientras que el ensayo de seguimiento a largo plazo tiene como promotora a la empresa Rocket Pharmaceuticals Inc. El investigador principal de los ensayos clínicos es el Dr. Julián Sevilla con el apoyo de la Dra. Josune Zubicaray, ambos hematólogos de la Unidad de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús y miembros del CIBER de Enfermedades raras (CIBERER), y la dirección científica del Prof. Juan Bueren, con la estrecha colaboración de la Dra. Paula Río, primera autora de este trabajo y la Dra. Susana Navarro, todos ellos investigadores del CIEMAT –organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades–, del Área de Enfermedades Raras del CIBERER y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS.FJD). Asimismo, la investigación realizada se viene coordinando con la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV) promovida por el Instituto de Salud Carlos III. 

Hasta la actualidad, la única terapia definitiva del fallo de médula ósea de estos pacientes estaba basada en el trasplante de médula ósea de un donante sano compatible. Aunque esta terapia ha mejorado mucho durante los últimos años, requiere tratamientos de acondicionamiento con quimioterapia para prevenir las reacciones de rechazo, y está asociada a riesgos, tanto a corto como largo plazo, lo que con frecuencia supone hospitalizaciones prolongadas.

Un trabajo en equipo de numerosos expertos

En la terapia génica publicada ahora en The Lancet, han participado numerosos equipos responsables de las sucesivas etapas requeridas para su aplicación: los procesos de recogida y purificación de las células madre movilizadas a la sangre de los pacientes fueron realizado en el Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús de Madrid, el Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona y el Banc de Sang i Teixits de Cataluña, bajo la coordinación de la Dra. Cristina Díaz de Heredia. Posteriormente, estas células se corrigieron del defecto genético ex vivo, en la Sala Blanca CliniStem del CIEMAT, mediante un virus modificado genéticamente (un vector lentiviral portador del gen FANCA) previamente desarrollado por el equipo investigador de dicho centro. Una vez corregidas del defecto genético, las células se reinfundieron en el Servicio de Hematología Pediátrica del Hospital Niño Jesús, como si se tratara de una autotransfusión, sin que los pacientes hubieran recibido ningún tipo de quimioterapia, lo que permitió que abandonaran el hospital a las 72 horas después de la infusión.

“Los resultados preliminares de este estudio clínico los publicamos en 2019, en donde demostramos por primera vez que incluso en ausencia de quimioterapia, la autotransfusión de las células madre corregidas permitía el injerto progresivo de células curadas del defecto genético en pacientes con anemia de Fanconi”, apunta la Dra. Río. 

Por su parte, el Dr. Sevilla indica que “tras 7 años de seguimiento de los pacientes, ahora hemos podido confirmar que la presencia de las células corregidas ha continuado aumentando en los pacientes hasta alcanzar niveles superiores al 90% en dos de ellos, lo que ha permitido detener e incluso mejorar el fallo medular de estos pacientes”

Procedimientos de alta complejidad

A diferencia de otras enfermedades de la sangre actualmente tratadas con terapia génica, en los pacientes con anemia de Fanconi las células madre de la médula ósea ya manifiestan marcados defectos en su capacidad de división y son extremadamente frágiles. Ello supone que tanto la colecta de estas células, como su manipulación ex vivo, son procedimientos de alta complejidad. De ahí que hasta ahora ningún otro equipo internacional haya conseguido mostrar la eficacia de la terapia génica en pacientes con esta enfermedad. 

“El trabajo en equipo de numerosos expertos en la investigación básica, genética y preclínica de la anemia de Fanconi, junto a especialistas clínicos de esta enfermedad, ha permitido que España haya sido pionera en demostrar que una terapia génica que no requiere de quimioterapia alguna haya mostrado eficacia terapéutica en pacientes con anemia de Fanconi”, afirma el Prof. Bueren. 

Otro reconocido colaborador en la investigación de la anemia de Fanconi, el Prof. Jordi Surrallés, director del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y jefe de grupo del CIBERER, pone en valor que “el trabajo en equipo realizado por la Red Nacional de Investigación en Anemia de Fanconi está permitiendo que el trabajo desarrollado por nuestro país sea un modelo mundial para el seguimiento y desarrollo de terapias innovadoras en estos enfermos”.

“A pesar de que ninguno de los estudios realizados en EEUU había mostrado que la terapia génica era eficaz en pacientes con anemia de Fanconi, nosotros siempre creímos que el trabajo realizado por nuestros especialistas podría llegar a buen término. Ahora se abren nuevas expectativas para nuestros hijos, que eran impensables hace unos años”, subraya Alicia de las Heras, presidenta de la Fundación Anemia de Fanconi, organización creada en 2001 y que da apoyo a esta investigación.

Una colaboración público-privada

Con objeto de que la terapia génica de la anemia de Fanconi fuera una terapia consolidada para un elevado número de pacientes, CIEMAT, CIBERER y el IIS.FJD firmaron en el año 2016 un acuerdo de licencia con una empresa farmacéutica recién creada, Rocket Pharmaceuticals. Esta empresa ha actuado como promotor del ensayo clínico que está permitiendo realizar el seguimiento de los pacientes durante los 15 años necesarios en este tipo de terapias, y ha iniciado un nuevo ensayo clínico global en EEUU, Reino Unido y España, cuyos resultados están confirmando los obtenidos en el estudio clínico español. 

En la actualidad, Rocket Pharmaceuticals se encuentra realizando las gestiones necesarias con la Agencia Europea del Medicamento y la Food and Drug Administration de los EEUU para obtener la autorización de comercialización de esta nueva terapia para pacientes con anemia de Fanconi del subtipo A. Además, ha sufragado nuevos estudios preclínicos para expandir el tratamiento a pacientes con anemia de Fanconi de otros subtipos, en particular FA-C y FA-G.  

Un trabajo de más de 20 años

Los primeros estudios preclínicos sobre la eficacia de este tipo de terapia se realizaron en los laboratorios de la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT en el año 2002, a los que siguieron otros trabajos para el desarrollo del vector terapéutico utilizado en este ensayo clínico, que obtuvo la designación de Medicamento Huérfano en Europa y en los EEUU en los años 2010 y 2016, respectivamente. Tras la demostración de la eficacia de este vector para corregir el defecto de las células madre de los pacientes en modelos experimentales in vivo –tras el trasplante de las células en ratones inmunodeficientes–, se iniciaron los estudios clínicos. El primero de ellos (FANCOSTEM-I) mostró las condiciones necesarias para recoger un número suficiente de células madre de la médula ósea de los pacientes con anemia de Fanconi. Gracias a ello se ha podido realizar el estudio que actualmente se publica (FANCOLEN-I), que ha servido de base para el comienzo del ensayo clínico global (FANCOLEN-II) dirigido a obtener autorización de comercialización en Europa y EEUU, y que está promovido por la empresa Rocket Pharmaceuticals Inc.
 

La anemia de Fanconi es una compleja enfermedad rara caracterizada por la pérdida progresiva de las células de la sangre y una alta predisposición al cáncer.

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