Describen los mecanismos antitumorales del nuevo fármaco MSC-1 que ha demostrado ser seguro en pacientes con tumores avanzados

El fármaco MSC-1 diseñado por el grupo liderado por el Dr. Seoane en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, ha demostrado ser un fármaco seguro y bien tolerado en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Son los resultados, que publica la revista ESMO Open, del primer ensayo clínico en fase I de MSC-1 que se ha realizado en 41 pacientes con cáncer de páncreas, colon, cabeza y cuello, ovario o próstata; todos ellos en estado avanzado y que habían sido tratados previamente con diversos tratamientos oncológicos. El objetivo del ensayo era determinar la seguridad y tolerabilidad, la dosis recomendada para la fase II del ensayo, la farmacodinámica y la farmacocinética del anticuerpo monoclonal MSC-1. Los pacientes tratados con MSC-1 no presentaron toxicidad en ninguna de las dosis suministradas, ni efectos adversos graves relacionados con el tratamiento. Además, se pudieron estudiar biopsias de los pacientes para entender el mecanismo de acción del fármaco.

Los resultados avalan a LIF como una diana terapéutica en el contexto del cáncer

“La misión de MSC-1 es bloquear la proteína LIF” explica el Dr. Joan Seoane. “Esta proteína está involucrada en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Participa por dos vías en el desarrollo embrionario: por un lado, protege al embrión del sistema inmunitario de la madre promoviendo un ambiente inmunosupresor, y por el otro promueve la proliferación de células madre durante el desarrollo del embrión”.

“En algunos tipos de cáncer los niveles de LIF están alterados, de manera que el tumor se apropia de las funciones de esta proteína para desactivar el sistema inmune contra las células tumorales y para incrementar el número de células madre tumorales, impulsando el crecimiento y la progresión del tumor” añade el investigador.

El anticuerpo MSC-1 bloquea la señalización de la proteína LIF de forma que, por un lado, activa la respuesta inmune antitumoral y por el otro, inhibe las células madre tumorales en pacientes con tumores sólidos avanzados.

“Los resultados de este ensayo avalan nuestra hipótesis de que LIF podría ser una diana terapéutica para tratar a pacientes con tumores sólidos avanzados. De hecho, ya hemos iniciado un ensayo clínico fase II de MSC-1 (ahora AZD0171) en combinación con el agente inmunoterapéutico, anti-PD-L1, en pacientes con cáncer de páncreas avanzado cuyos resultados deberían determinar la eficacia antitumoral del fármaco” explica el Dr. Joan Seoane.

Primeras evidencias de reactivación del sistema inmune por el bloqueo de LIF en humanos

“En el primer ensayo de MSC-1 en humanos se han observado las primeras evidencias de actividad inmunoactivadora a través del estudio de las biopsias realizadas. La presencia de biomarcadores de activación inmunológica en el ambiente tumoral apoya la hipótesis terapéutica de MSC-1” afirma el Dr. Seoane.

Aunque el objetivo de un ensayo clínico fase I no es el estudio de la eficacia del fármaco. En los pacientes tratados durante el ensayo clínico se observó que en 9 pacientes (23,7%) el tumor paró de crecer. En el caso de un paciente con cáncer de páncreas avanzado y tratado previamente con 4 fármacos diferentes, se observó una reducción del tumor del 40% en una de las lesiones. Los resultados indicaron que el tratamiento en combinación con otro fármaco podría ser efectivo.

“Estudiar cómo responden al tratamiento los pacientes con determinadas expresiones anormales de LIF nos hace avanzar hacia una medicina precisión que nos permita tomar las decisiones terapéuticas óptimas para cada paciente y proponer la combinación terapéutica adecuada” apunta el Dr. Joan Seoane.

Mecanismos moleculares de LIF en la modulación de la respuesta del sistema inmune

En ese sentido, y en paralelo a la publicación de los resultados del ensayo, el grupo liderado por el Dr. Seoane ha publicado un nuevo estudio en la revista Clinical Cancer Research que describe los mecanismos moleculares del fármaco MSC-1.

“Cada vez sabemos más de cómo el microambiente tumoral formado por distintos tipos de células que acompañan al tumor puede influir en la progresión del tumor” explica el Dr. Seoane. “En este microambiente encontramos macrófagos, células que en condiciones normales actúan como primera línea de defensa del organismo. Sin embargo, en el microambiente tumoral los macrófagos asociados al tumor (TAMs) pueden ser inmunosupresores y ser capaces de desactivar la respuesta del sistema inmune contra las células tumorales, impulsando su progresión; o pueden ser inmunoestimuladores activando la respuesta inmune inflamatoria contra el tumor, frenando el crecimiento del tumor. La proporción de un tipo u otro de macrófagos determinará si el ambiente que rodea al tumor favorece a su progresión o si, por el contrario, activa el sistema inmune contra las células tumorales”.

En este trabajo, los investigadores han cruzado los datos de más de 7.000 pacientes de cáncer de hasta 22 indicaciones de tumor sólido proporcionados por el proyecto Altas del Genoma Humano del Cáncer, con los niveles de LIF que presentaba el tumor y con el tipo de macrófagos asociados al tumor (inmunosupresores o inmunoestimuladores).

“Los resultados de estos análisis indican que en pacientes con tumores que presentan niveles extremadamente altos de LIF y macrófagos inmunosupresores, se puede predecir que tendrán una mala evolución de la enfermedad. Estos datos sugieren que LIF puede contribuir a la naturaleza inmunosupresora de los macrófagos e impulsar el crecimiento tumoral a través de la desactivación de la respuesta inmune” explica el Dr. Seoane.

El trabajo publicado en Clinical Cancer Research describe cómo MSC-1 al inhibir LIF transforma los macrófagos de un estado inmunosupresor protumoral a un estado inmunoestimulador antitumoral y promueve la infiltración de células T en el tumor. Esto hace que haya una respuesta inmune contra el tumor y un efecto antitumoral. “Hemos observado que la eficacia de MSC-1 se produce, al menos en parte, a través del cambio en las características de los macrófagos y el aumento de la infiltración de células inmunes (células T) para favorecer la inmunidad antitumoral”.

Estos datos se pudieron validar en el ensayo clínico fase I a través de la caracterización de biopsias antes y después del tratamiento. En estas muestras de pacientes se pudo observar cómo el tratamiento cambiaba las características de los macrófagos hacia macrófagos inmunoestimuladores e incrementaba el número de células inmunes (células T) en el tumor. Estas observaciones validaban en pacientes nuestros resultados en modelos preclínicos e implicaban que un tratamiento combinado con MSC-1 y anti-PD-L1 podría ser efectivo. Este tratamiento se está llevando a cabo en el ensayo fase II ya abierto.

El Dr. Seoane fundó Mosaic Biomedicals, una spin-off del VHIO nacida para descubrir, desarrollar y trasladar nuevos tratamientos oncológicos lo más rápido posible a los pacientes. Mosaic Biomedicals ha sido la encargada de llevar un anticuerpo dirigido contra LIF (MSC-1), el primero de su categoría, a la clínica y realizar un ensayo fase I. El ensayo fase II de MSC-1 (ahora AZD0171) lo está llevando a cabo la empresa Medimmune/AstraZeneca.

Todo el trabajo preclínico y el desarrollo de los ensayos clínicos para llegar a aprobar el uso del MSC-1 en pacientes de cáncer no serían posible sin la financiación de la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Consejo Europeo de Investigación y las fundaciones Fero, Cellex, BBVA y La Caixa.