Enfermedad de Fabry

Cuando el padre (XY) está afectado, transmite su único cromosoma X a sus hijas, pero no a sus hijos, que reciben el cromosoma Y del padre. Cuando la madre (XX) está afectada, al tener dos cromosomas X y solo uno alterado, tiene un 50% de probabilidad de transmitir tanto el cromosoma X sano como el alterado a hijas e hijos. Las mujeres, al tener dos cromosomas X, pueden tener que el cromosoma no afectado compense parcialmente al alterado. Por ello, pueden presentar diversas formas clínicas, de mayor o menor gravedad, y generalmente con aparición más tardía que en los hombres. Los hombres con mutaciones clásicas de la enfermedad de Fabry suelen presentar formas graves, con inicio incluso en la infancia o adolescencia.

Se conocen aproximadamente 1.000 variantes diferentes del gen GLA afectado. Esto explica por qué la enfermedad de Fabry puede presentarse en formas diversas según el tipo de mutación (formas clásicas o formas tardías/atípicas).

Es una enfermedad multisistémica (riñón, corazón, sistema nervioso, piel, ojos, entre otros) que requiere atención multidisciplinaria. Varios especialistas deben trabajar conjuntamente.

Síntomas

• Afectación del sistema nervioso periférico: Dolor y molestias en manos y pies. Con calor o al caminar, pueden enrojecerse y doler (acroparestesias).
• Pequeñas manchas rojas elevadas (angioqueratomas): No contagiosas, generalmente en abdomen, genitales, muslos y glúteos.
• Sudoración reducida (hipohidrosis): Provoca baja tolerancia al calor.
• Rubor (flushing): Debido a alteración de la regulación de la temperatura.
• Intolerancia al ejercicio: Los pacientes se cansan muy rápidamente.
• Manifestaciones gastrointestinales: Dolor abdominal desde la infancia, a veces con diarrea relacionada con la alimentación; las comidas grasas empeoran los síntomas. Similares al síndrome de intestino irritable.
• Afectación cardíaca: Hipertrofia miocárdica (corazón agrandado) sin causa aparente; arritmias (alteraciones del ritmo cardíaco).
• Afectación renal: Disminución de la función renal, pérdida de proteínas por la orina.
• Afectación del sistema nervioso central: Accidente cerebrovascular. Si una persona relativamente joven tiene un ictus sin causa clara, se debe considerar la enfermedad de Fabry.
• Pérdida auditiva: Súbita o rápidamente progresiva.

A quién afecta

Suele afectar de manera más grave a los hombres que a las mujeres. La herencia ligada al cromosoma X hace que haya casi el doble de mujeres afectadas que hombres, pero la variabilidad en la expresión provoca que muchas mujeres no sean diagnosticadas. Las mutaciones clásicas comienzan en la infancia, y los niños pueden presentar síntomas desde los 3–4 años, según el tipo de mutación.

Diagnóstico

El diagnóstico precoz puede realizarse mediante análisis de sangre para determinar la actividad enzimática y estudios genéticos.

Dependiendo del órgano afectado, la enfermedad de Fabry puede manifestarse como diferentes problemas clínicos. Para problemas renales, el paciente acudirá al nefrólogo. Los pacientes con arritmias pueden necesitar un cardiólogo. El dolor puede requerir un neurólogo o reumatólogo, y las lesiones cutáneas un dermatólogo.

La enfermedad suele comenzar con dolor en manos y pies, dolor abdominal, fatiga, algunas lesiones cutáneas y posteriormente afectación renal en la adolescencia (puede aparecer albúmina en la orina). También puede causar miocardiopatía o hipertrofia ventricular izquierda, detectable mediante ecocardiografía.

Los síntomas aparecen de forma progresiva. Los profesionales deben considerar esta posibilidad, detectarla y diagnosticarla a tiempo.

Tratamiento

La enfermedad de Fabry puede tratarse sintomáticamente con medicamentos para el dolor, la proteinuria o las arritmias. Además, existen tratamientos específicos.

Desde 2001, está disponible la terapia de reemplazo enzimático (ERT). Esta condición provoca una producción deficitaria de la enzima. Mediante ingeniería genética, la enzima se produce en laboratorio y se administra por vía intravenosa cada 15 días. La proteína entra en la célula y actúa durante varios días, pero dado que el organismo no la produce, es necesario seguir administrándola por vía intravenosa.

La ERT reduce la aparición de complicaciones graves y mejora la supervivencia en una media de 20 años. Para obtener un beneficio óptimo, el tratamiento debe iniciarse antes de que se produzcan daños irreversibles en los tejidos.

Recientemente, ha surgido otra alternativa: la terapia con chaperonas farmacológicas. Si la mutación del gen no produce proteína, este tratamiento no puede utilizarse. Si se produce una proteína defectuosa, la molécula se une a ella, modificando su estructura y mejorando su actividad en variantes genéticas respondedoras (20–30%).

En el Vall d’Hebron Instituto de Investigación, se estudia cómo mejorar el transporte intracelular y la eficacia del fármaco mediante nanopartículas, que facilitan que la enzima llegue al lugar exacto donde se necesita.

Otro tratamiento en desarrollo es la terapia génica, que consiste en introducir un gen normal en la célula mediante un vector para que la célula produzca la enzima de forma normal y permanente. Si tiene éxito, sería un tratamiento curativo.

Prevención

Los estudios genéticos ampliados ayudan a analizar la familia y detectar individuos afectados en fases tempranas. Es fundamental el cribado de poblaciones de riesgo, como personas con enfermedad renal de origen desconocido, hipertrofia miocárdica inexplicada, ictus precoz o pérdida auditiva súbita. Especialistas en nefrología, cardiología, neurología, dermatología, oftalmología, ORL, entre otros, deben tener en cuenta la enfermedad de Fabry, junto con la historia clínica y antecedentes familiares, para detectarla a tiempo y obtener beneficios óptimos.