Predisposición genética al cáncer

El cáncer se caracteriza por un crecimiento descontrolado y excesivo de células que invaden y estropean los tejidos y órganos. Es una enfermedad multifactorial que se debe a la combinación de factores genéticos y ambientales. La mayoría de los cánceres son esporádicos, pero un 5%-10% de los diagnósticos de cáncer tienen un origen genético hereditario.

Eso quiere decir que en genes concretos, denominados genes de predisposición al cáncer, hay alteraciones genéticas germinales (presentes en todas las células de nuestro cuerpo) que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer.

Es importante remarcar que NO es hereditario el cáncer, sino la predisposición genética a desarrollar uno. Tener una alteración genética de susceptibilidad al cáncer confiere un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad, no la certeza. Esta predisposición genética se puede transmitir de padres a hijos, normalmente siguiendo un patrón de herencia autosómica dominante, lo que quiere decir que hay un 50% de posibilidades de transmitir el gen alterado a la descendencia.

En algunos casos, la susceptibilidad genética es individual y fruto de la combinación de múltiples diferencias genéticas (combinación de polimorfismos o variantes de bajo riesgo). La identificación de una alteración genética asociada a un riesgo conocido de desarrollar cáncer en una familia permite que sus miembros se beneficien de medidas de detección precoz del cáncer, prevención e, incluso, de tratamientos dirigidos específicos contra el cáncer.

Los genes y el riesgo de sufrir un cáncer

Hay diferentes genes que se asocian a un aumento del riesgo de sufrir cáncer. Entre los más frecuentes y conocidos están los genes:

• BRCA1, BRCA2 y PALB2 para el cáncer de mama.
• BRCA1, BRCA2, BRIP1, RAD51C/D y genes reparadores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM) para el cáncer de ovario.
• Genes reparadores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM) para el cáncer de colon y de endometrio.

Genes APC y MUTYH para la poliposis adenomatosa familiar –aparición de un gran número de pólipos de tipo adenomatoso (tumores no malignos) en el colon– y cáncer de colon.

Principales criterios clínicos de sospecha

Hay diferentes signos clínicos de sospecha de la existencia de una alteración genética hereditaria que predisponga a ciertos tipos de cáncer, como son, por ejemplo:

• Presencia del mismo tipo de cáncer en diferentes miembros de la familia y en diferentes generaciones.
• Aparición de cáncer a edades más jóvenes de lo que es habitual.
• Aparición de más de un tumor, como por ejemplo cáncer de mama y ovario, en la misma persona.
• Presencia de cánceres bilaterales, por ejemplo: afectación de las dos mamas o de los dos riñones.
• Aparición de cáncer que generalmente no es común del género, como por ejemplo el tumor de mama en hombres.

Cuando se detectan estas condiciones se derivan a la unidad de asesoramiento genético en cáncer, donde se valora si se tiene que hacer un estudio para descartar una predisposición hereditaria al cáncer. Esta unidad multidisciplinar está formada por médicos especialistas en cáncer hereditario y asesores genéticos. Aquí se hace una evaluación individualizada del riesgo, las pruebas genéticas oportunas y el seguimiento de los portadores.

Tipos de predisposiciones genéticas al cáncer y genes asociados

Hay diferentes síndromes de predisposición genética al cáncer. Por ejemplo, hay diferentes genes que pueden conceder predisposición genética al cáncer de mama. Los más importantes son:

• Las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que confieren un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y también un riesgo elevado de cáncer de ovario.
• Las mutaciones en el gen PALB2 se asocian a un riesgo alto de cáncer de mama.
• Las mutaciones en el genTP53 se asocian al síndrome de Li-Fraumeni y las mutaciones en el gen STK11 al síndrome de Peutz-Jeghers. Estos dos últimos, además de predisposición al cáncer de mama, tienen predisposición a otros tipos de tumores o manifestaciones concretas, como pólipos en el colon o hiperpigmentación de labios y mucosa oral.

La predisposición genética al cáncer de colon se diferencia entre cáncer de colon polipósico y no polipósico.

Hay diferentes tipos de cáncer de colon polipósico. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es la que presenta un riesgo más alto de desarrollar cáncer de colon. Se caracteriza por la presencia de centenares o miles de lesiones poliposas en el colon, y a veces también en todo el aparato digestivo. Los pólipos no son lesiones malignas, pero sí que pueden llegar a degenerar y desarrollar un cáncer. Por eso, las personas con PAF acaban desarrollando cáncer de colon si estos pólipos no se eliminan. Las alteraciones patogénicas en el gen APC provocan esta condición. Además, las personas portadoras de alteraciones en el gen APC también tienen riesgo de sufrir otros tumores o alteraciones (hepatoblastomas, tumores de tiroides y tumores desmoides).

El síndrome principal de predisposición al cáncer de colon no polipósico es el síndrome de Lynch. Este síndrome confiere un alto riesgo de desarrollar cáncer de colon y endometrio, así como riesgo de desarrollar cáncer de ovario, vías biliares, vías urinarias o gástrico. Está causado por alteraciones en los genes que se encargan de la reparación del ADN, específicamente cuando este no está bien emparejado, y son los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM.

También hay predisposición genética a tumores endocrinos. Los feocromocitomas y paragangliomas son tumores poco frecuentes que en un 40% de los casos pueden aparecer a causa de una alteración genética hereditaria. Puede ser a causa de alteraciones en los genes llamados succinato deshidrogenasa (SDHx), gen RET(síndrome MEN2), gen MEN1, gen NF1 (neurofibromatosis tipo 1) o el gen FH, entre otros.

Cómo se hace el diagnóstico genético

El diagnóstico genético se suele hacer a partir de una muestra de sangre y también de una muestra de saliva o una biopsia de piel. De aquí se extrae el ADN (presente en el núcleo de nuestras células) para analizarlo.

Hay diferentes técnicas de estudios genéticos. Actualmente, en nuestro centro estamos haciendo estudios de paneles de genes. Eso quiere decir que se analizan diferentes genes relacionados con la predisposición genética al cáncer para descartar si tienen alguna alteración, lo que se denomina secuenciación genética.

Cuando en una familia ya hay una alteración genética identificada, se puede hacer un estudio predictivo. Este tipo de estudio determina si un individuo comparte la alteración genética presente en la familia.

Medidas de detección precoz y prevención

En función de la alteración genética que se detecte, se pueden indicar diferentes medidas de detección precoz o prevención. Por ejemplo, las personas con una alteración en BRCA1/2 empiezan a hacerse seguimiento de las mamas con 25-30 años de manera anual mediante la realización de una resonancia mamaria y de una mamografía. Las personas con síndrome de Lynch se hacen colonoscopias anuales a partir de los 25 años.

En función del tipo de alteración genética, también está la opción de llevar a cabo cirugías reductoras de riesgo. Por ejemplo, las personas diagnosticadas con PAF, en función de la cantidad de pólipos que tienen, se hacen una colectomía profiláctica (extirpación del colon) para reducir su riesgo de desarrollar cáncer de colon.

Las medidas de seguimiento y prevención se trabajan de manera individualizada en las consultas médicas de los especialistas correspondientes. Sin embargo, en la consulta de cáncer hereditario se ofrece asesoramiento genético reproductivo dependiendo de la alteración genética.