La activación de genes diferentes explicaría la mayor gravedad del daño renal agudo en hombres que en mujeres

La lesión renal aguda se caracteriza por un descenso rápido de la función del riñón con una alta tasa de mortalidad y progresión hacia la enfermedad renal terminal que requiere diálisis y trasplante. La isquemia o falta de sangre es la causa más frecuente de este tipo de lesión que afecta a uno de cada cinco pacientes en ingresos de urgencia. Este tipo de lesión muestra diferencias por sexo: por cada dos mujeres, hay tres hombres que progresan hacia enfermedad renal crónica y terminal. Estudios clínicos han demostrado que los hombres tienen el doble de mortalidad que las mujeres y han observado que el sexo es un predictor independiente de mortalidad. Para entender cuáles son los procesos moleculares de este tipo de daño y las diferencias entre sexos, el grupo de Fisiopatología Renal del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha liderado un estudio para analizar los marcadores bioquímicos, lesiones de tejido y cambios moleculares que se producen en este proceso. Los resultados han sido publicados en la revista Scientific Reports.

Estudios previos han demostrado que una intervención a tiempo puede mitigar la gravedad de la lesión renal aguda y permitir la regeneración del tejido. Desgraciadamente, no se dispone de marcadores tempranos para evitar que el tejido aún en funcionamiento avance hacia lesión crónica, ni soluciones terapéuticas para restaurar el riñón dañado. Ahora, los investigadores de Vall d’Hebron han creado un modelo* en cerdos machos y hembras con lesión de isquemia/reperfusión. “Hemos estudiado los cambios que se producen en estado basal, durante la isquemia y siete días después de la lesión isquémica para conocer los procesos que favorecerían la regeneración del riñón, así como los mecanismos moleculares de la enfermedad para cada sexo, ya que clásicamente los estudios preclínicos se han realizado preferentemente en machos”, explica el Dr. Gerard Cantero, investigador del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR.

Los resultados del trabajo no mostraron diferencias entre ambos sexos en los niveles de dos marcadores de función renal: nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatitina sérica (SCr). Sin embargo, tal y como explica el Dr. Luis Castro, especialista del Servicio de Urología del Hospital Vall d’Hebron, “se observó que las hembras presentaban infiltrados de células mononucleares del sistema inmunitario más altos en estado basal y durante la regeneración, mientras que los machos mostraban más daño en los túbulos renales en la lesión”. Los análisis de las biopsias renales revelaron diferencias entre los momentos de la lesión y reparación renal en cada sexo y también entra machos y hembras en el mismo punto de estudio en relación a la regulación de genes y vías relevantes. “Algunos de estos cambios, que se confirmaron posteriormente en muestras humanas, parecen estar relacionados con la producción de hormonas sexuales masculinas”, comenta la Dra. Anna Meseguer, jefa del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR.

En general, este estudio constituye una caracterización extensa de las diferencias en la expresión génica en los diferentes momentos del proceso de isquemia/reperfusión del riñón y la posterior regeneración y entre los dos sexos. En concreto, el análisis reveló cinco patrones de genes temporales y cuatro sexuales. “Los resultados ofrecen datos con gran valor traslacional que podrían ayudar a diseñar estrategias específicas para promover la regeneración renal en humanos, en función del sexo”, concluye el Dr. Stéphane Nemours, primer autor del estudio en el grupo de Fisiopatología Renal del VHIR y actual investigador en el Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia.

El estudio ha contado con la colaboración del Servicio de Urología y el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y el Servicio de Animal de Laboratorio (LAS) y la Unidad de Estadística y Bioinformática (UEB) del VHIR.

Los cerdos, un modelo con gran valor traslacional hacia los humanos

Los cerdos representan el modelo estándar más valorado para los estudios de trasplante renal que implican isquemia/reperfusión. Es el modelo ideal para investigación traslacional por sus similitudes con los humanos a nivel de genoma, tamaño, metabolismo, anatomía renal y parámetros bioquímicos de función renal (marcadores SCr y BUN).

A nivel técnico, el tamaño del riñón permite la recogida de muestras del mismo animal en diferentes momentos, superando la variabilidad y la disparidad individual que se pueden producir en roedores. Las muestras obtenidas del riñón también son comparables, ya que se puede obtener la misma cantidad de tejido de la misma parte del órgano para todos los animales. Además, los datos obtenidos en un modelo experimental de isquemia/reperfusión permiten definir claramente los eventos relacionados con la isquemia en comparación con otros factores que se pueden producir en pacientes.

*Declaración Institucional sobre el uso de animales de experimentación