Un estudio liderado por el VHIO identifica nuevas claves para personalizar el tratamiento del cáncer de próstata metastásico

El ensayo clínico académico de fase 2 ZZ-FIRST, liderado por el Grupo de Cáncer de Próstata del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), analiza la combinación de talazoparib más enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastático de alta carga tumoral que no habían recibido previamente tratamiento hormonal. El trabajo, que se ha publicado en la revista Nature Medicine, incluye también el estudio de las adaptaciones del tumor para hacerse resistente a la terapia hormonal, lo que se conoce como resistencia a la castración. 

Cáncer de próstata: el segundo más frecuente en hombres en todo el mundo, el primero en España
En 2022 se diagnosticaron 1,47 millones de nuevos casos de cáncer de próstata en todo el mundo, según datos de GLOBOCAN. Las estimaciones apuntan a que esta cifra podría duplicarse hasta alcanzar los 2,9 millones de casos anuales en 2040. En España, es el cáncer más frecuente en hombres y según la Sociedad Española de Oncología Médica en 2026 se diagnosticarán casi 35.000 nuevos casos.

“Aunque la mayoría de los casos se detecta en estadios localizados, hasta un 10% presentan metástasis en el momento del diagnóstico, y estos casos representan más la mitad de la mortalidad a causa de esta enfermedad.  Los pacientes con enfermedad metastática responden inicialmente al tratamiento hormonal con inhibidores de receptores de andrógenos, pero el tumor acaba adaptándose y creciendo de nuevo”, explica el Dr. Joaquin Mateo, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron, jefe del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO e investigador sénior de este estudio.

Resultados del ensayo clínico académico ZZ-FIRST
El ensayo ZZ-FIRST incluyó 54 pacientes, 37 de ellos fueron tratados con enzalutamida y talazoparib y 17 con enzalutamida en monoterapia. Los pacientes tratados con la combinación experimental alcanzaron una supervivencia libre de progresión radiográfica, es decir el tiempo que pasa desde el inicio desde el tratamiento hasta que la progresión del tumor se detecta en imagen médica de 45,3 meses frente a 31,1 meses en pacientes tratados con enzalutamida en monoterapia. Además, el tiempo hasta la progresión del PSA, biomarcador de cáncer de próstata en sangre, y hasta el desarrollo de resistencia a la castración también fue más prolongado en los pacientes tratados con la nueva combinación.

“En conjunto, talazoparib más enzalutamida mostró actividad clínica en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible de alta carga tumoral, pero no demostró un beneficio clínico adicional claro frente a enzalutamida en monoterapia en pacientes que no tengan ciertas mutaciones en su tumor y se asoció a una mayor toxicidad”, explica la Dra. Francesca Zacchi, oncóloga médica, investigadora del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO y de la Universidad de Verona, y primera autora del estudio.

La biología que explica los resultados clínicos
Una fortaleza clave de este estudio es la integración de biopsias tumorales longitudinales con análisis transcriptómicos con resolución espacial en el marco de un ensayo clínico aleatorizado. Este enfoque permitió al equipo investigador estudiar directamente en pacientes la adaptación del tumor al tratamiento sistémico, superando la dependencia exclusiva de modelos preclínicos o de conjuntos de datos clínicos transversales.

Los análisis biológicos realizados a partir de estas biopsias antes y durante el tratamiento permitieron estudiar cómo se adapta el tumor al bloqueo de la vía del receptor de andrógenos.

Los resultados mostraron una profunda reprogramación de la actividad génica, con una disminución de la división y la proliferación celular. Sin embargo, esta reducción no se tradujo en una pérdida funcional de la capacidad de reparación del ADN. “Los genes de reparación del ADN se expresan menos debido principalmente a que las células tumorales proliferan menos, y no a que hubieran adquirido una verdadera deficiencia en esta vía”, afirma el Dr. Joaquin Mateo.

De la genómica del tumor a los ensayos clínicos: una década construyendo la evidencia
La historia de los inhibidores de PARP en cáncer de próstata comenzó con una pregunta sencilla pero entonces sin respuesta: ¿podemos identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a un determinado tratamiento antes de administrárselo?

En 2015, un primer ensayo liderado por el Dr. Mateo demostró que el inhibidor de PARP olaparib era eficaz en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que presentaban alteraciones en genes de reparación del ADN, incluyendo BRCA1, BRCA2 y ATM. Era la primera vez que se establecía una relación causal entre un biomarcador molecular y la respuesta a un fármaco en cáncer de próstata, lo que conocemos como medicina de precisión. Este trabajo abrió una línea de investigación que en los años siguientes produjo resultados sólidos, llevando a la aprobación de esta familia de fármacos. 

La pregunta que quedaba sin responder era si este beneficio podía extenderse a pacientes sin estas mutaciones, y si era posible generarlo artificialmente bloqueando la vía del receptor de andrógenos. Varios modelos de laboratorio sugerían que el tratamiento hormonal podía debilitar la capacidad de reparación del ADN de las células tumorales, lo que en teoría las haría más vulnerables a los inhibidores de PARP independientemente de su perfil genético.

Para contrastar esta hipótesis directamente en tumores de pacientes, el grupo del Dr. Mateo en el VHIO diseñó el ensayo ZZ-FIRST. “A diferencia de los ensayos previos, ZZ-FIRST incorporó un período de tratamiento hormonal previo a la aleatorización, que permitió obtener biopsias tumorales antes y durante el bloqueo androgénico y analizar con resolución espacial cómo se adapta el tumor al tratamiento. Era, en cierto modo, la respuesta experimental a la pregunta biológica que había guiado una década de investigación”, afirma el oncólogo.

Implicaciones para el futuro del tratamiento
Los resultados del ensayo ZZ-FIRST se alinean con los datos emergentes de otro ensayo de fase 3 más amplios, que muestran que el beneficio de las combinaciones de inhibidores del receptor de andrógenos e inhibidores de PARP es claramente mayor en pacientes cuyos tumores presentan alteraciones en genes de reparación del ADN como BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2 o ATM.

“Los resultados refuerzan, por tanto, la importancia de implementar el testeo de biomarcadores que permitan seleccionar mejor a los pacientes que pueden beneficiarse de estas estrategias, especialmente en fases más tempranas de la enfermedad, en las que es fundamental valorar cuidadosamente el equilibrio entre el beneficio clínico y la toxicidad a largo plazo”, concluye Mateo.

El ensayo ZZ-FIRST está promovido por Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR), compañía internacional líder en investigación oncológica, y ha contado con financiación externa de Pfizer S.L, y becas de la Asociación Española Contra el Cáncer y el Departamento de Defensa (DoD) de Estados Unidos.